大动物实验-动物试验中心-临床前研究「江苏美凤力医疗科技有限公司」

背景知識：注意缺陷多動障礙（Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD）是兒童時期常見的神經發育障礙性疾病，全球發病率約為7.2%，其中約有50%的患者癥狀會持續到成年階段。ADHD典型臨床表現為多動、沖動和注意力不集中，常共患品行障礙、抽動障礙、學習障礙、言語和語言發育障礙以及對立違抗性障礙等疾病。神經發育障礙導致的認知功能缺陷阻礙了ADHD患者的生活、學習和社交，嚴重降低患者的生活質量，也給社會帶來了極大負擔。研究顯示，ADHD患者的犯罪率較正常人顯著升高，且出現心理以及交通事故等問題的風險顯著增加。截止目前，ADHD的病因及發病機制尚不明確，使這一疾病臨床治療效果不佳，持續困擾患者及醫護人員。加強對ADHD病因及發病機制的研究，提高ADHD臨床療效是當前研究的主要方向。動物模型是ADHD基礎研究中的重要載體，可以滿足快速的侵入性操作，嚴格的假設檢驗，是疾病研究的基礎條件。自發性高血壓大鼠（SHR）是目前國際上應用最為廣泛的ADHD動物模型，但在研究過程中，學者發現SHR大鼠模型存在明顯缺陷，如實驗過程中在月份過大時，SHR大鼠出現高血壓癥狀，對實驗結果造成干擾；另外，其天然對照組WKY大鼠較普通SD 大鼠表現出更安靜甚至偏抑郁的現象，難以真實反映藥物的臨床療效。

內容導讀：

1　ADHD病因及發病機制研究新進展

1.1　遺傳因素：Meta分析結果顯示，多巴胺能、5-羥色胺能和去甲腎上腺素能基因與ADHD狀態顯著相關

1.2　環境因素：環境因素對個體的影響發生在各個階段，包括產前、產時、產后以及發育中。研究表明，孕期母性應激、產時缺氧、產前或發育過程中暴露于酒精、尼古丁、甲基苯丙胺等有害物質會使后代出現ADHD 的概率顯著提升

1.3　神經發育因素：個體出現腦部伏隔核、杏仁核、尾狀核、海馬體、殼核、小腦、前額葉皮質和右半球基底節部位的體積明顯縮小時，會導致大腦功能障礙，出現ADHD癥狀

2　基于發病機制的動物模型研究概況

2.1　遺傳模型

2.1.1　多巴胺轉運蛋白（DAT）基因敲除（KO）小鼠模型：DAT-KO小鼠表現出良好的表面效度、結構效度和預測效度，能夠較好地滿足ADHD 動物模型的要求，但DAT-KO 小鼠也存在ADHD 之外的表現。

2.1.2　自發性高血壓大鼠（SHR）：SHR大鼠表現出自發性多動、沖動和學習認知障礙等典型ADHD臨床癥狀，是目前ADHD使用最廣泛的動物模型

2.1.3　Snap-25 缺陷型突變小鼠模型：Snap-25缺陷型突變小鼠作為ADHD的動物模型存在一些缺陷，小鼠雖然表現出了行為上的多動和沖動，但是沒有表現出認知障礙和注意力缺陷，并且表現出了持續性的頭部上下擺動等非ADHD的癥狀

2.1.4　對甲狀腺激素受體抵抗產生的trβ基因突變小鼠模型：對甲狀腺激素受體的抵抗會導致trβ 基因的突變，trβ基因突變的小鼠表現出行為缺陷、多動、沖動和注意力不集中等ADHD癥狀

2.1.5　α-突觸核蛋白缺乏小鼠：研究顯示，α-突觸核蛋白參與了帕金森的發病，推測α-突觸核蛋白參與調節多巴胺的傳遞。

2.1.6　LatroPhilin-3 基因敲除大鼠：LPHN-3基因敲除大鼠在熟悉的環境中表現出過度活躍，對聲音刺激表現出更高的反應性，此外，大鼠也表現出注意力和抑制控制缺陷，符合ADHD 癥狀

2.1.7　斑馬魚模型：斑馬魚模型憑借自身諸多優勢在神經科學領域的應用越來越多，并且無論是行為學還是基因層面都非常滿足對ADHD動物模型的要求，但其自身仍有一些局限性，如沖動控制在幼體動物中很難評估，這對斑馬魚的早發性多動癥模型來說是一個劣勢；此外，斑馬魚與人類的大腦發育以及解剖學仍存在著物種差異，這是另外一個不足之處。

2.2　環境誘導模型

2.2.1　產前酒精暴露：出生前暴露于酒精的齲齒動物表現出胎兒酒精效應（FAE），FAE動物從幼年起就表現出注意力缺陷、多動和沖動等ADHD的癥狀表現

2.2.2　產前尼古丁暴露：研究表明，產前暴露于尼古丁，包括母體主動吸煙和被動吸煙，會導致出生后的兒童患ADHD的概率大大增加，具體表現為閱讀能力受損、語言障礙和記憶受損

2.2.3　產前甲基苯丙胺暴露：甲基苯丙胺（MA）是一種精神興奮劑，其作用機制是血清素和多巴胺水平的急劇增加，引起神經元損傷，導致海馬區、紋狀體和前額葉皮層多巴胺能和血清素能軸突終端的長期損傷

2.2.4　發育中擬除蟲菊酯類農藥溴氰菊酯暴露：研究顯示，兒童時期接觸擬除蟲菊酯與ADHD的發病密切相關

2.3　神經發育障礙模型

2.3.1　小腦發育遲緩模型：研究發現，ADHD患兒的小腦體積顯著減小，小腦發育遲緩在ADHD中起到重要作用

2.3.2　新生缺氧大鼠模型：研究表明，新生缺氧大鼠表現出學習、記憶障礙和多動等ADHD樣行為

2.3.3　母性應激小鼠模型：研究表明，懷孕期間母親的壓力過大，會導致子代兒童出現ADHD的表現。母性應激誘導的小鼠表現出的癥狀與ADHD相似。

2.3.4　新生6-羥基多巴胺損毀大鼠模型：新生6-羥基多巴胺損毀大鼠被認為是一種有效的ADHD模型鼠，通過選擇性化學損毀5日齡大鼠的多巴胺能神經元，該大鼠表現出多動和注意力不集中，但沒有表現出沖動,它們在空間辨別測試中表現出多動和學習障礙，體現出部分表面效度。

2.3.5　新生齲齒動物的X線輻射：通過對新生齲齒動物進行X線照射會導致行為缺陷，包括學習和記憶的缺陷。研究表明，出生后暴露在X線照射下的大鼠表現出明顯的多動和沖動的行為。該模型中大鼠腦內海馬區神經元數目減少，被認為是出現癥狀的原因，苯丙胺可以減輕大鼠由X線輻射而出現行為和記憶缺陷。

關鍵詞：：注意缺陷多動障礙 動物模型 基因 環境因素 神經發育障礙