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肝纖維化是由多種慢性肝損傷（如病毒性肝炎、非酒精性肝病、藥物刺激等）引發的異常創傷修復反應，其特征為肝臟內細胞外基質（ECM）的過度沉積。若不及時干預，可能進一步發展為肝硬化或肝細胞癌等終末期肝病，最終引起死亡。目前，除肝移植外，缺少有效的治療肝纖維化的手段。因此深入了解肝纖維化的發病機制，尋找可靠的藥物靶點以及安全有效的治療藥物至關重要。 　　肝臟受損時，靜息態的肝星狀細胞（HSC）會迅速活化增殖成肌成纖維細胞，是肝臟ECM主要的分泌細胞，被認為是肝纖維化發生發展的中心環節。因此靶向HSC活化調控是治療肝纖維化的關鍵思路。

基于以上背景，中國科學院上海藥物研究所李佳團隊、丁侃團隊聯合臨港實驗室臧奕研究員以及上海中醫藥大學中藥學院王順春研究員，于2023年11月28日在Carbohydrate Polymers雜志在線發表了題為“Inulin-like polysaccharide ABWW may impede CCl4 induced hepatic stellate cell activation through mediating the FAK/PI3K/AKT signaling pathway in vitro & in vivo”的研究論文，報道了從中藥牛膝中分離出的菊粉樣寡糖ABWW可通過調節FAK/PI3K/AKT信號通路抑制HSC活化，從而改善四氯化碳誘導的小鼠肝纖維化。 　　

中藥牛膝具有逐瘀通經，補肝腎，強筋骨的功能，含有大量果聚糖。果聚糖作為一種普遍存在的天然多糖，其對HSC活化及肝纖維化的藥效尚未見報道。本研究將牛膝水提醇沉粗多糖進一步經陰離子交換柱純化得到均一果聚糖ABWW，并對其進行抗肝纖維化活性研究。通過分子量測定、單糖組成測定、糖殘基連接方式測定、ESI-MS和NMR圖譜綜合分析表明ABWW是→2)-β-D-Fruf-(1→和→2)-β-D-Fruf-(1, 6→組成, 末端為→1)-α-D-Glcp and →2)-β-D-Fruf residues殘基菊粉類果聚糖。 　　

隨后，研究團隊對ABWW在抗肝纖維化方面的潛力進行了評估。在細胞水平上，他們發現ABWW可直接抑制TGF-beta誘導的人肝星狀細胞系LX2的活化，以及原代肝星狀細胞的體外自然活化。在動物實驗中，研究者使用四氯化碳誘導的小鼠肝纖維化模型進行了實驗，發現腹腔注射ABWW顯著改善了小鼠的體重減輕、肝臟系數增加、以及血漿中肝功能指標AST和ALT的升高。同時，ABWW抑制了肝臟纖維化因子Fibronectin、Collagen 1和alpha-SMA的表達，降低了血漿中基質金屬蛋白酶抑制因子1(TIMP-1)和肝臟中羥脯氨酸含量，顯著減緩了肝臟膠原沉積，進而改善了肝纖維化。最后，研究者深入探討了ABWW的作用機制，發現其能抑制HSC中FAK/PI3K/AKT信號通路的激活，從而抑制了HSC的活化，進而改善了肝纖維化。 　　

此項研究首次揭示了菊粉樣果聚糖ABWW在體內和體外均具有抗肝纖維化的活性，為靶向HSC活化治療肝纖維化提供了新的寡糖活性結構。 　　

中國科學院上海藥物研究所李佳研究員、丁侃研究員、臨港實驗室臧奕研究員以及上海中醫藥大學中藥學院王順春研究員為本文的共同通訊作者，中國科學院上海藥物研究所碩士研究生戴曉蘭、博士后靳燦和杜振云為本文的共同第一作者。該項工作得到了國家重點研發計劃、上海市科技重大專項、國家自然科學基金等項目的資助。 　　全文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2023.121637

圖 菊粉樣果聚糖ABWW通過抑制HSC活化改善CCl4誘導的小鼠肝纖維化 （供稿部門：李佳課題組、丁侃課題組）