手性螺環一類重要的藥物優勢骨架，廣泛存在于天然產物和藥物分子中，具有重要的生物學活性，但如何高效構建這些結構復雜的螺環骨架仍具挑戰，也是有機合成領域研究的難點和熱點之一。在過去的幾十年里，過渡金屬催化的不對稱C-H活化被認為是構建手性骨架的一種高效而簡潔的方法，在報道的反應中通常采用末端烯烴和環烯烴作為重要的合成子來構建復雜的多環骨架，而多取代的非端烯可能由于空間位阻和反應活性低，在不對稱C-H活化反應中很少涉及，具有較大挑戰性。
中國科學院上海藥物研究所周宇課題組和柳紅課題組長期致力于螺環骨架化合物庫的構建，前期通過過渡金屬催化、有機小分子催化等策略實現了多類螺環骨架的構建 (Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 21327; J. Org. Chem. 2016, 81, 8888; ACS Comb. Sci. 2016, 18, 220; Chem. Commun. 2014, 50, 14771)。在此基礎上，該研究團隊聯合中國科學院上海藥物研究所/中科中山藥物創新研究院吳小偉課題組、丁侃課題組以及廣州醫科大學易偉課題組于2023年11月27日在Cell Press旗下期刊Chem Catalysis上發表題為“The synthesis of spirocyclopropane skeletons enabled by Rh(III)-catalyzed enantioselective C–H activation/[4 + 2] annulation”的研究論文。
在本研究中，該團隊通過對反應條件的調控，在手性Rh(III)催化劑的作用下實現了芳基酰胺（含吲哚、吡咯、苯、萘、噻吩骨架）、丙烯酰胺與取代非末端烯烴亞甲基環丙烷 (MCPs) 等底物的不對稱C-H活化/[4+2]環合串聯反應，高效高對映選擇性地實現了多種新穎結構的螺環丙烷骨架的構建。值得一提的是，本研究首次實現了小分子金屬催化劑催化丙烯酰胺底物與多取代烯烴底物之間的不對稱C-H活化/環化反應。通過藥理活性篩選發現化合物(S)-3aj對胰腺癌細胞系BxPC-3具有較好的抗增殖活性 (IC50 = 1.7µM)，是潛在的新型結構抗胰腺癌先導化合物。該方法底物適用范圍廣、反應條件溫和，具有優良的收率和對映選擇性 (up to 98% yield, up to 99.7:0.3 er)，為新型螺環丙烷類藥物的合成提供了潛在有效的制備方法。
研究團隊還通過氫氘 (H/D) 交換實驗、動力學同位素效應 (KIE) 和密度泛函理論計算(DFT)等研究，對該反應機理進行了詳細的探索，解釋了手性Rh(III)催化劑如何調控產物對映選擇性以及不同酰胺底物的反應性的差別。
上海藥物所博士研究生王淏、碩士研究生李一迪、南方醫科大學碩士研究生黃林、廣州醫科大學徐慧影博士和上海藥物所博士后焦峪坤為該論文共同第一作者。上海藥物所周宇研究員、吳小偉副研究員、柳紅研究員和廣州醫科大學易偉教授為該論文的共同通訊作者。上海藥物所丁侃研究員在藥理活性測試方面給予了支持和指導。本研究還得到了國家自然科學基金、上海浦江人才及廣東省科學基金的支持。
全文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.checat2023.100822
手性Rh(III)催化烯烴插入及環化的DFT研究
（供稿部門：周宇課題組、吳小偉課題組）
17312606166