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　　心肌病是一組累及心肌組織，表現(xiàn)為心肌結(jié)構(gòu)和功能異常的疾病。其中擴(kuò)張型心肌病是除冠心病和高血壓以外導(dǎo)致心力衰竭的主要病因之一，5年生存率不及50％。肥厚型心肌病是一種重要的致殘、致死性心血管疾病，是導(dǎo)致青年人猝死的主要原因，約占青年人猝死的50％，我國(guó)HCM患者超過(guò)200萬(wàn)，目前仍有超過(guò)30%患者致病基因不明，許多HCM患者最終會(huì)惡化為心力衰竭。

　　中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源研究中心的基因工程技術(shù)課題組，一直致力于利用基因工程修飾技術(shù)進(jìn)行心肌病動(dòng)物模型的創(chuàng)制及相關(guān)致病基因功能研究，近期，在DNA甲基化酶基因功能相關(guān)研究中取得新進(jìn)展，研究成果發(fā)表在Laboratory Investigation 雜志。并將模型資源信息提交到國(guó)家動(dòng)物模型資源共享信息平臺(tái)（簡(jiǎn)稱(chēng)信息平臺(tái)），目前是胚胎冷凍狀態(tài)，歡迎廣大科研工作者通過(guò)信息平臺(tái)進(jìn)行咨詢(xún)及訂購(gòu)。

　　Dnmt1（DNA methyltransferase 1，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1），是DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶家族成員，DNA甲基化是表觀遺傳學(xué)重要組成內(nèi)容之一，而多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展已被證實(shí)與DNA甲基化過(guò)程密切相關(guān)，通過(guò)表觀遺傳機(jī)制的深入研究是我們進(jìn)行心血管疾病臨床防治的重要途徑之一。

　　中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所張連峰教授課題組前期發(fā)現(xiàn)隨年齡增加野生型大鼠心肌組織中Dnmt1表達(dá)迅速下調(diào)，而在多種心肌病動(dòng)物模型心肌組織中，其表達(dá)異常增高，提示該基因可能參與心肌病病理進(jìn)程的調(diào)控。

　　課題組利用CRISPR-Cas9技術(shù)，建立了心肌組織特異性Dnmt1敲除大鼠模型，發(fā)現(xiàn)Dnmt1缺失可以顯著抵抗由阿霉素藥物誘導(dǎo)的大鼠生存率降低、心臟擴(kuò)張及功能下降、心肌斷裂溶解、線粒體腫脹空化以及心肌纖維化等擴(kuò)張型心肌病病理表型。

進(jìn)一步進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組及甲基化水平分析，顯示Dnmt1缺失可抑制阿霉素誘導(dǎo)的病理刺激下心肌組織內(nèi)基因表達(dá)重塑，Dnmt1缺失可激活心肌保護(hù)和抗凋亡相關(guān)信號(hào)通路，且Dnmt1缺失在轉(zhuǎn)錄組水平對(duì)基因的表達(dá)重塑調(diào)節(jié)，與基因的甲基化狀態(tài)密切相關(guān)。

　　該研究揭示了Dnmt1參與心肌病病理進(jìn)程的作用及分子機(jī)制，在心臟發(fā)育及心肌病病理進(jìn)程中，進(jìn)一步明確了Dnmt1的生物學(xué)作用，最終為心血管疾病，特別是心肌病及心衰等的防治，提供可能的理論依據(jù)和線索。

圖1. 在生理和病理情況下Dnmt1于心肌組織內(nèi)表達(dá)特點(diǎn)觀察

圖2. 心肌組織特異性Dnmt1敲除大鼠的建立及鑒定

圖3. 在病理刺激下Dnmt1缺失對(duì)心肌轉(zhuǎn)錄組的影響

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參考文獻(xiàn)

        Wu TT, Ma YW, Zhang X, Dong W, Gao S, Wang JZ, Zhang LF, Lu D. Myocardial tissue-specific Dnmt1 knockout in rats protects against pathological injury induced by Adriamycin. Lab Invest. 2020 Jul;100(7):974-985. doi: 10.1038/s41374-020-0402-y.）

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