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圖1 正常人和不同類型運動員心臟的區別[2]

也就是說運動員的心臟確實比正常人要大些。但是心肌肥大不是各類心血管疾病的前兆之一嗎？難道不會對運動員的健康產生影響？

原來，心肌肥大可分為生理性的心肌肥大和病理性的心肌肥大。正常情況下，心臟肥厚生長是對血流動力學壓力的適應性反應，它被認為具有增強心臟性能、降低心室壁張力和耗氧量的代償作用。運動員的心肌肥大屬于生理性的。它是為了適應更大的運動量，主動做出的適應性改善，這種改變是溫和可逆的，如果停止運動，心臟的功能會恢復到正常水平[2,3]。

另一種是病理性肥厚，常發生于高血壓和瓣膜病等慢性應激條件下，其特征是心室尺寸過度增大，伴有心肌功能障礙和纖維化。此外，肥厚心臟的心肌耗氧量增加，容易引起心肌供需不匹配，進一步誘發多種心血管疾病，包括心律失常、心肌梗死、腦血管事件和猝死[3]。

那生理性心肌肥大和病理性心肌肥大有什么機制上的差異呢？

首先，體液中存在的多種化學物質，例如激素，生長因子，GPCR活化分子等，廣泛參與心臟中大量的細胞過程，在生理或者病理的刺激下，這些分子將激活不同的信號通路，從而誘發不同類型的心肌肥大。例如運動產生的刺激主要是通過IGF1-PI3K-Akt-mTOR信號通路，促進心肌細胞生長和增殖。而高血壓等病理因素產生的刺激，主要活化了MAPK-JNK通路，直接或間接增加了活性氧(ROS)的產生和代謝中間體在心肌細胞中的積累，最終造成線粒體功能障礙，細胞死亡和心肌纖維化[3,4]。

此外，生理性和病理性心肌肥大的基因表達譜也有差異。如胎兒基因ACTA1, MYH7, NPPA和NPPB在病理性心肌肥大患者中表達升高，但在生理性心肌肥大人群中的表達水平不變，甚至下降[4]。值得一提的是，炎癥也被證明是病理性心肌肥大的特征之一，表現有巨噬細胞、T淋巴細胞浸潤，心肌纖維化，相關炎癥因子的高表達等[3]。

看來生理性心肌肥大和病理性心肌肥大的分子基礎，還是有很多不同的。那如何預防或者抑制病理性心肌肥大呢？ 

南方醫科大學的廖禹林團隊通過一個有趣的實驗，證實了運動產生的心肌肥大其實可以抵抗病理性的心肌肥大。研究人員將小鼠分為2組，其中實驗組小鼠也稱為回歸組，造模方法：對小鼠先進行21天游泳訓練，促使小鼠產生生理性心肌肥大，隨后終止運動，讓小鼠的心肌恢復正常。對照組小鼠未經訓練，稱為靜坐組。將回歸組與靜坐組小鼠同時進行主動脈縮窄(TAC)手術，構建病理性心肌肥大模型。結果顯示，在TAC手術后的第1和第4周，與靜坐組小鼠相比，回歸組小鼠的心肌肥厚增加較少，Nppa和Myh7基因的表達較低；在TAC手術后第4周，回歸組小鼠的肺部充血減少，左心室尺寸和舒張末期壓力較小，綜上，回歸組小鼠的心肌對病理性刺激的抵抗力好于靜坐組[5]。

看來運動確實可以預防病理性心肌肥大，那如何抑制病理性心肌肥大呢？前面提及，生理性心肌肥厚和病理性心肌肥厚的信號通路不同。因此，通過抑制病理性心肌肥大的相關通路，也可以達到抑制心肌肥大發展的效果。目前有比較多的靶向心肌細胞表面的激素受體的藥物，如β-腎上腺素能受體拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑，可有效限制心臟肥大和心力衰竭的進展，然而這種治療在某些患者中仍缺乏療效[6]，因此新的機制和靶點分子亟待發現。

前不久，中國藥科大學齊煉文等人發現神經氨酸酶 1 (NEU1) 在小鼠和大鼠肥厚的心臟中高度表達，并通過構建心臟條件性敲除Neu1小鼠，驗證了這一基因對心肌肥厚的調控作用。實驗結果表明，NEU1 缺陷減輕了因主動脈收縮或腎上腺素輸注引起的心肌肥厚表型。同時，研究人員也進行了NEU1 過表達，該蛋白的過表達加劇了心肌肥厚的發展。此外，抑制NEU1的藥物也起到了良好的心臟保護的效果[7]。這項工作將 NEU1 確定為心臟肥大的關鍵驅動因素，并為心血管疾病的治療開辟了一個全新的領域。這一文章也發表在European Heart Journal上（IF=29.98）。

實際上，心肌肥大的發生發展是非常復雜的，涉及多條信號通路和多種細胞。基因修飾小鼠模型，可作為復雜信號研究的有力工具，并能夠指導靶向藥物的開發，在心肌肥大這一領域有著不可替代的優勢。