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從少數(shù)幾個(gè)細(xì)胞發(fā)展成為一個(gè)完整的生物體，并擁有功能完備的組織和器官，是一個(gè)雜亂無(wú)章但又高度同步的過(guò)程，需要細(xì)胞以精確的方式組織起來(lái)，并開(kāi)始協(xié)同工作。這一過(guò)程在心臟中尤為顯著，在那里靜止的細(xì)胞必須開(kāi)始完全一致地跳動(dòng)。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院和哈佛大學(xué)的研究人員讓人們得以一窺心臟細(xì)胞是如何開(kāi)始跳動(dòng)的。在對(duì)斑馬魚(yú)進(jìn)行的研究中，他們發(fā)現(xiàn)，隨著鈣含量和電信號(hào)的增加，心臟細(xì)胞會(huì)突然同時(shí)開(kāi)始跳動(dòng)。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，每個(gè)心臟細(xì)胞都有自行跳動(dòng)的能力，不需要起搏細(xì)胞（pacemaker cell），而且心跳可以從不同的地方開(kāi)始。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年10月5日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“A bioelectrical phase transition patterns the first vertebrate heartbeats”。

論文共同通訊作者、哈佛醫(yī)學(xué)院布拉瓦特尼克研究所系統(tǒng)生物學(xué)教授Sean Megason說(shuō)，“人們?nèi)绱酥匾曅呐K的跳動(dòng)，以至于它長(zhǎng)期以來(lái)一直是研究的焦點(diǎn)，但這是我們第一次能夠以如此高的分辨率深入研究它。”

對(duì)于好奇心旺盛的生物學(xué)家來(lái)說(shuō)，了解心跳的基本機(jī)制可能本身就很有趣，但這對(duì)于了解在調(diào)節(jié)心跳的心臟系統(tǒng)發(fā)育不正常或開(kāi)始失靈的情況下發(fā)生了什么也至關(guān)重要。

論文共同通訊作者、哈佛大學(xué)化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)教授和物理學(xué)教授Adam Cohen說(shuō)，“在人的一生中，心臟大約要跳動(dòng) 30 億次，而且絕不能休息。我們想看看這臺(tái)不可思議的機(jī)器是如何首次開(kāi)啟的。”

直擊心臟

這些作者并不是要研究心臟是如何開(kāi)始跳動(dòng)的。相反，他們正在尋找一個(gè)科學(xué)問(wèn)題，將Cohen實(shí)驗(yàn)室在電活動(dòng)成像方面的專(zhuān)長(zhǎng)與Megason實(shí)驗(yàn)室在研究發(fā)育中的斑馬魚(yú)細(xì)胞如何學(xué)會(huì)交流與合作方面的興趣結(jié)合起來(lái)。

他們的研究方向直指心臟。他們意識(shí)到，盡管從亞里士多德對(duì)小雞的觀察開(kāi)始，對(duì)發(fā)育中的心臟進(jìn)行了數(shù)千年的研究，但心臟細(xì)胞如何開(kāi)始跳動(dòng)的細(xì)節(jié)仍然是一個(gè)謎，而他們有可能解開(kāi)這個(gè)謎。

Megason解釋道，“我們想回答一個(gè)基本問(wèn)題：心臟細(xì)胞是如何從靜止到跳動(dòng)的？心臟開(kāi)始跳動(dòng)是千載難逢的事件，但它是如何發(fā)生的并不明顯。”

這些作者指出，這是一項(xiàng)探索性研究，因此他們不知道會(huì)發(fā)現(xiàn)什么。他們推測(cè)，也許是幾個(gè)細(xì)胞開(kāi)始跳動(dòng)，跳動(dòng)區(qū)域慢慢擴(kuò)大；也許是心臟的不同部分開(kāi)始獨(dú)立跳動(dòng)，最終合并；也許是心臟開(kāi)始時(shí)跳動(dòng)微弱，隨著時(shí)間的推移逐漸增強(qiáng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，答案都不是。

這些作者利用熒光蛋白和高速顯微鏡成像技術(shù)，捕捉了正在發(fā)育的斑馬魚(yú)胚胎心臟細(xì)胞中鈣含量和電活動(dòng)的變化。他們驚奇地發(fā)現(xiàn)，所有心臟細(xì)胞突然從沒(méi)有跳動(dòng)過(guò)渡到跳動(dòng)，表現(xiàn)為鈣離子和電信號(hào)同時(shí)出現(xiàn)尖峰，并立即開(kāi)始同步跳動(dòng)。Cohen描述說(shuō)，“就像有人打開(kāi)了開(kāi)關(guān)一樣。”

鈣動(dòng)力學(xué)與發(fā)育中的心肌細(xì)胞的遺傳標(biāo)記共定位。圖片來(lái)自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06561-z。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，每次心跳時(shí)，心臟的一個(gè)區(qū)域首先放電，引發(fā)一股電流，這股電流迅速流過(guò)其他細(xì)胞，促使它們放電。

有趣的是，不同斑馬魚(yú)的心跳是從不同的點(diǎn)開(kāi)始的，這表明最先放電的心臟細(xì)胞并不獨(dú)特。這一發(fā)現(xiàn)與直覺(jué)相反，因?yàn)槌审w心臟中的細(xì)胞表現(xiàn)不同。

論文第一作者、Cohen實(shí)驗(yàn)室和Megason實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合研究生Bill Jia說(shuō)，“與成體心臟不同，成體心臟由一群專(zhuān)門(mén)的起搏細(xì)胞驅(qū)動(dòng)心跳，而胚胎心臟中的大多數(shù)細(xì)胞都有自行跳動(dòng)的能力，因此很難預(yù)測(cè)第一次跳動(dòng)的位置。”
由于心臟細(xì)胞是在瞬間開(kāi)始跳動(dòng)的，因此它們必須在第一次心跳之前就發(fā)展出跳動(dòng)和感知鄰近細(xì)胞跳動(dòng)的能力--- Megason把這比作一支軍隊(duì)在沒(méi)有練習(xí)之前就必須開(kāi)始同步行軍。

Jia補(bǔ)充說(shuō)，“心臟首先要學(xué)會(huì)如何在沒(méi)有時(shí)鐘的情況下保持步調(diào)一致，心臟細(xì)胞首先要學(xué)會(huì)合作，而不需要就各自的作用達(dá)成一致。心臟跳動(dòng)有規(guī)律非常重要，但在生命之初，它很快就從看似一團(tuán)糟的狀態(tài)組織起來(lái)了。”

發(fā)育中的斑馬魚(yú)為研究心臟提供了一種方便的模型，因?yàn)樗鼈兺该鳌⑸L(zhǎng)迅速---只需 24 小時(shí)就能產(chǎn)生心跳，而且可以通過(guò)十幾個(gè)攝像頭進(jìn)行成像。不過(guò)，Megason認(rèn)為，相同的發(fā)育過(guò)程可能在包括人類(lèi)在內(nèi)的不同物種中是一致的。
這些作者指出，這一發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步了解不同物種的心跳發(fā)育過(guò)程打開(kāi)了一扇大門(mén)，或許有一天能揭示人類(lèi)心律失常等心律不齊是如何產(chǎn)生的。

Megason說(shuō)，“通過(guò)觀察心臟的發(fā)育過(guò)程，我們可以看到不同的控制機(jī)制是如何分層的，這可能會(huì)告訴我們?nèi)绻@些機(jī)制崩潰會(huì)發(fā)生什么。”