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摘要：動(dòng)物在很大程度上依賴(lài)其神經(jīng)和免疫系統(tǒng)感知環(huán)境并在環(huán)境中生存。盡管傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為大腦是免疫特權(quán)器官，但神經(jīng)和免疫系統(tǒng)相互作用會(huì)產(chǎn)生重大后果。環(huán)境中的微生物是刺激的主要來(lái)源，可以與動(dòng)物宿主建立從致病性到互惠性的關(guān)系。各種人類(lèi)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物系統(tǒng)的研究表明微生物群與神經(jīng)和免疫系統(tǒng)之間的相互作用對(duì)正常發(fā)育、體內(nèi)平衡和疾病有重要貢獻(xiàn)。由于易于遺傳和微生物操作以及光學(xué)透明性便于體內(nèi)成像，斑馬魚(yú)已經(jīng)成為探索這些相互作用的優(yōu)秀模型。本文總結(jié)了利用斑馬魚(yú)分析免疫和神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和微生物群以及微生物群和免疫系統(tǒng)之間的雙向控制的研究。本文幫助我們理解這些系統(tǒng)在魚(yú)類(lèi)感染過(guò)程中的相互聯(lián)系以及干擾如何導(dǎo)致病理。

背景：越來(lái)越多的人認(rèn)識(shí)到脊椎動(dòng)物中存在免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和微生物群之間的深層相互聯(lián)系，對(duì)每個(gè)系統(tǒng)的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)以及整個(gè)生物體的健康都很重要。例如，在大腦中免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)之間建立了正常的神經(jīng)連接，在外圍儲(chǔ)備了免疫細(xì)胞，而腸道神經(jīng)系統(tǒng)在塑造腸道微生物生態(tài)方面起著重要作用，而腸道微生物生態(tài)反過(guò)來(lái)又會(huì)影響行為模式。免疫系統(tǒng)本身對(duì)于控制微生物群組成非常重要而微生物群組成是腸道病原體易感性的主要決定因素。這些系統(tǒng)相互作用以促進(jìn)正常發(fā)育和體內(nèi)平衡。當(dāng)面臨感染或損傷等外部威脅時(shí)，系統(tǒng)之間的協(xié)調(diào)對(duì)穩(wěn)態(tài)恢復(fù)非常重要。系統(tǒng)之間失調(diào)會(huì)導(dǎo)致病理。斑馬魚(yú)作為一種模式生物，能夠深入了解免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和微生物群之間的相互作用。斑馬魚(yú)胚胎和仔魚(yú)的光學(xué)透明性加上轉(zhuǎn)基因魚(yú)系的發(fā)展壯大，感興趣的細(xì)胞被熒光標(biāo)記，，有助于在發(fā)育過(guò)程中以及在感染或損傷時(shí)實(shí)時(shí)觀察完整活脊椎動(dòng)物的免疫、神經(jīng)和微生物群的相互作用。斑馬魚(yú)的免疫系統(tǒng)與哺乳動(dòng)物非常相似，包括適應(yīng)性和先天免疫細(xì)胞（B 細(xì)胞、T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）和可溶性免疫介質(zhì)，如細(xì)胞因子和補(bǔ)體蛋白。斑馬魚(yú)和哺乳動(dòng)物的大腦結(jié)構(gòu)、細(xì)胞和遺傳程序之間也存在著強(qiáng)烈的同源性。斑馬魚(yú)是探索神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和微生物群之間相互作用深度和復(fù)雜性的有力模型，這些相互作用對(duì)維持活脊椎動(dòng)物的組織健康非常重要。我們回顧了斑馬魚(yú)免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和微生物群之間以及發(fā)育過(guò)程中促進(jìn)這些系統(tǒng)間穩(wěn)態(tài)的微生物群和免疫系統(tǒng)雙向控制的現(xiàn)有文獻(xiàn)。我們探討了這些系統(tǒng)在魚(yú)類(lèi)感染期間的相互聯(lián)系，以及干擾如何導(dǎo)致病理。

免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和微生物群之間的穩(wěn)態(tài)控制：

神經(jīng)系統(tǒng)的免疫控制：脊椎動(dòng)物中，有明確的證據(jù)表明從細(xì)胞水平到行為水平的正常神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的免疫控制。人們?cè)缇驼J(rèn)識(shí)到在細(xì)胞水平上神經(jīng)元凋亡是促進(jìn)發(fā)育中大腦正常神經(jīng)連接的關(guān)鍵機(jī)制。這一過(guò)程早在斑馬魚(yú)受精后48小時(shí)（hpf）就發(fā)生。當(dāng)觀察到死亡和死亡的神經(jīng)元時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞前體（注定要分化為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中的常駐巨噬細(xì)胞）開(kāi)始轉(zhuǎn)運(yùn)到大腦以清除凋亡小體。雖然腦中凋亡小體的小膠質(zhì)細(xì)胞清除是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的穩(wěn)態(tài)免疫控制的一個(gè)明顯例子，但這種控制是雙向的。最近的研究表明正是神經(jīng)元凋亡本身部分通過(guò)核苷酸信號(hào)將小膠質(zhì)細(xì)胞前體招募到腦中，導(dǎo)致整個(gè)大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的正常擴(kuò)張和分布。

斑馬魚(yú)模型闡明神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和微生物群之間的穩(wěn)態(tài)相互作用示例

有一些證據(jù)表明在行為水平上免疫控制社會(huì)行為，缺乏淋巴細(xì)胞的小鼠有社會(huì)缺陷，并在額葉皮層大腦區(qū)域表現(xiàn)出超連接性。這些缺陷被證明是由于腦膜T細(xì)胞缺乏IFN-γ釋放所致，野生型動(dòng)物的腦膜T淋巴細(xì)胞有助于大腦中的強(qiáng)直GABA能信號(hào)傳導(dǎo)。雖然這項(xiàng)研究主要在小鼠中開(kāi)展，但作者表明除了嚙齒動(dòng)物，斑馬魚(yú)和果蠅在社會(huì)環(huán)境中上調(diào) IFN-γ 和 JAK-STAT 誘導(dǎo)基因。這項(xiàng)研究表明，IFN-γ信號(hào)傳導(dǎo)和啟動(dòng)強(qiáng)大病原體防御的能力在動(dòng)物群體中是共同進(jìn)化的，病原體傳播的可能性更大。雖然正常神經(jīng)連接肯定存在免疫控制，但免疫系統(tǒng)在損傷后的組織再生中也起著關(guān)鍵作用。與哺乳動(dòng)物不同，斑馬魚(yú)可以再生神經(jīng)細(xì)胞，因此是了解神經(jīng)再生如何發(fā)生的有價(jià)值的模型。希望將這些知識(shí)轉(zhuǎn)化為未來(lái)的治療方法以治療創(chuàng)傷性腦和脊髓損傷以及神經(jīng)退行性疾病。成年斑馬魚(yú)腦損傷后，白細(xì)胞募集到損傷部位，在損傷部位表達(dá)促炎性細(xì)胞因子（TNFα、IL1β和IL-8），炎癥本身促進(jìn)神經(jīng)原細(xì)胞的增殖。當(dāng)成年魚(yú)形成適應(yīng)性免疫時(shí)脊髓再生需要調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）。Tregs 位于組織損傷部位，例如受損的脊髓組織，并釋放對(duì)受損器官特異的再生因子，它是再生因子而不是 Tregs 表達(dá)的抗炎細(xì)胞因子，促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖。在阿爾茨海默病模型神經(jīng)再生免疫控制的例子中，小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4足以通過(guò)IL-4R/STAT6途徑誘導(dǎo)成年斑馬魚(yú)大腦中因淀粉樣β42毒性而發(fā)生神經(jīng)變性的區(qū)域的神經(jīng)原細(xì)胞增殖。

免疫系統(tǒng)的神經(jīng)控制：

下丘腦-垂體-腎上腺軸對(duì)免疫細(xì)胞數(shù)量的控制：與上述發(fā)育中的大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞前體的凋亡神經(jīng)元募集類(lèi)似，免疫系統(tǒng)神經(jīng)控制的另一個(gè)例子是中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)周?chē)煅杉?xì)胞 (HSC) 數(shù)量的調(diào)節(jié)。已證明在斑馬魚(yú)胚胎發(fā)育過(guò)程中缺氧等壓力源可刺激 CNS 中血清素的產(chǎn)生。 5-羥色胺能刺激下丘腦-垂體-腎上腺/腎間 (HPA/I) 應(yīng)激反應(yīng)軸通過(guò)糖皮質(zhì)激素受體增加外周 HSC 數(shù)量，最終增加可用免疫細(xì)胞的數(shù)量。同哺乳動(dòng)物一樣，地塞米松治療斑馬魚(yú)仔魚(yú)出現(xiàn)消耗胸腺細(xì)胞的短期效果。

晝夜節(jié)律和免疫：小鼠 HSC 的釋放也每天受到晝夜節(jié)律振蕩的調(diào)節(jié)，在光照和黑暗開(kāi)始時(shí)每天兩個(gè) HSC 峰值。雖然尚不清楚晝夜節(jié)律是否調(diào)節(jié)斑馬魚(yú) HSC 的釋放，但晝夜節(jié)律確實(shí)對(duì)斑馬魚(yú)的免疫反應(yīng)有很大影響，可以被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)神經(jīng)控制的另一個(gè)例子。哺乳動(dòng)物下丘腦視交叉上核（SCN）和HPA軸之間的神經(jīng)內(nèi)分泌相互作用同步了外周組織免疫反應(yīng)的晝夜節(jié)律控制。晝夜節(jié)律是內(nèi)源性振蕩，可將生物體的生理過(guò)程調(diào)整為?~?24小時(shí)明暗循環(huán)。這些振蕩對(duì)廣泛的行為活動(dòng)和細(xì)胞和器官系統(tǒng)功能施加時(shí)間控制，包括免疫功能，例如先天免疫細(xì)胞從骨髓到血液和免疫器官的日常排出、中性粒細(xì)胞運(yùn)輸、定位和周轉(zhuǎn)、巨噬細(xì)胞吞噬活動(dòng) 和細(xì)胞因子釋放。在細(xì)胞水平上，晝夜節(jié)律振蕩由一組保守的轉(zhuǎn)錄因子維持，這些轉(zhuǎn)錄因子執(zhí)行一個(gè)互鎖的、有節(jié)奏的、自我延續(xù)的轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋循環(huán)。 這些轉(zhuǎn)錄因子構(gòu)成分子時(shí)鐘機(jī)制，在身體的所有主要器官和組織中表達(dá)，并直接或間接地控制上述一系列過(guò)程。哺乳動(dòng)物外圍時(shí)鐘通過(guò)位于下丘腦視交叉上核 (SCN) 中的主時(shí)鐘或中央時(shí)鐘與環(huán)境光暗循環(huán)同步。SCN 和 HPA 軸之間的神經(jīng)內(nèi)分泌相互作用最終使整個(gè)生物體組織中的外周時(shí)鐘同步。 然而，這種層次結(jié)構(gòu)并非對(duì)所有脊椎動(dòng)物都通用， 斑馬魚(yú)沒(méi)有 SCN 結(jié)構(gòu)，這就引發(fā)了一個(gè)問(wèn)題：魚(yú)是否需要“主時(shí)鐘”。最近的研究表明魚(yú)可以通過(guò)“多起搏器系統(tǒng)”使用多個(gè)時(shí)鐘中心來(lái)協(xié)調(diào)整個(gè)生物體的晝夜節(jié)律振蕩，類(lèi)似于鳥(niǎo)類(lèi)。這些時(shí)鐘中心中至少有一個(gè)位于松果體，內(nèi)在的晝夜節(jié)律振蕩直接被光通過(guò)具有視網(wǎng)膜視錐光感受器特征的細(xì)胞攜帶，然后驅(qū)動(dòng)褪黑激素的產(chǎn)生。雖然與哺乳動(dòng)物相比，魚(yú)類(lèi)的晝夜節(jié)律振蕩的協(xié)調(diào)更加分散，但這并不意味著神經(jīng)內(nèi)分泌相互作用對(duì)于調(diào)節(jié)魚(yú)類(lèi)組織之間的這些振蕩以及對(duì)免疫反應(yīng)的晝夜節(jié)律控制不重要，相反是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題 。明暗循環(huán)確實(shí)對(duì)斑馬魚(yú)免疫有很大影響與哺乳動(dòng)物類(lèi)似。雖然目前尚不清楚這種免疫反應(yīng)的光依賴(lài)性調(diào)節(jié)是否依賴(lài)于分子鐘機(jī)制，或者光調(diào)節(jié)的神經(jīng)內(nèi)分泌相互作用是否對(duì)魚(yú)類(lèi)的免疫反應(yīng)施加晝夜節(jié)律控制，但有一些證據(jù)表明，晝夜節(jié)律的雙向免疫和神經(jīng)系統(tǒng)控制。

微生物群控制神經(jīng)系統(tǒng)：根據(jù)“腸-腦軸”范式，擾亂微生物群可能會(huì)導(dǎo)致行為改變甚至導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾。這一概念已廣受歡迎并引發(fā)了人們對(duì)飲食和/或益生菌可能有助于遏制神經(jīng)退行性疾病發(fā)病率的上升的希望。斑馬魚(yú)至少在早期發(fā)育階段是測(cè)試這些問(wèn)題的一個(gè)強(qiáng)大系統(tǒng)，因?yàn)楫a(chǎn)生無(wú)菌仔魚(yú)很容易且成本低，可以以可控的方式繁殖。用無(wú)菌的食物喂養(yǎng)這些無(wú)菌仔魚(yú)以便在幼年階段生長(zhǎng)數(shù)周或在成年階段生長(zhǎng)數(shù)月。大多數(shù)的斑馬魚(yú)行為分析都是在仔魚(yú)階段進(jìn)行的。仔魚(yú)的初始行為包括狩獵、睡眠、學(xué)習(xí)，可以通過(guò)高通量測(cè)定在受精后6天（dpf）開(kāi)展。在第二周發(fā)展社交互動(dòng)（淺水行為）。益生菌乳酸桿菌的施用會(huì)引起淺水行為的細(xì)微變化，并且益生菌處理過(guò)的魚(yú)更喜歡呆在水體中的較高位置。這與微生物群組成的微小但顯著的變化有關(guān)，更引人注目的是與嚙齒動(dòng)物腦內(nèi)bdnf表達(dá)的增加有關(guān)。BDNF（腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子）是一種與各種情緒障礙有關(guān)的生長(zhǎng)因子。一項(xiàng)對(duì)無(wú)菌仔魚(yú)行為的早期研究發(fā)現(xiàn)與常規(guī)飼養(yǎng)或無(wú)菌常規(guī)化仔魚(yú)相比，6 dpf 時(shí)自發(fā)運(yùn)動(dòng)增加。細(xì)菌也可能對(duì)腸道神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響。 在單定殖或雙定殖斑馬魚(yú)模型中細(xì)菌病原體（霍亂弧菌）被證明不僅可以通過(guò)直接的細(xì)菌相互作用還可通過(guò)影響腸道蠕動(dòng)來(lái)取代無(wú)害的共生物種。實(shí)時(shí)成像是研究斑馬魚(yú)宿主-病原體相互作用的主要工具，但它通常需要通過(guò)麻醉和嵌入低熔點(diǎn)瓊脂糖等凝膠來(lái)固定透明的仔魚(yú)。常見(jiàn)的麻醉劑（例如三卡因甲磺酸鹽）通常不會(huì)阻止蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng)，這使得腸道的實(shí)時(shí)成像極具挑戰(zhàn)性。 以前曾報(bào)道過(guò)僅限于短時(shí)間的斑馬魚(yú)腸腔中細(xì)菌的直接成像。每 20 分鐘對(duì)整個(gè)仔魚(yú)進(jìn)行快速成像，持續(xù)時(shí)間超過(guò) 12 小時(shí)。受霍亂弧菌感染的魚(yú)類(lèi)腸道收縮并不更頻繁但要強(qiáng)烈得多導(dǎo)致氣單胞菌排出。這取決于弧菌的 VI 型分泌系統(tǒng) (T6SS)，弧菌直接殺死氣單胞菌也是如此。微生物群定植于腸道以外的其他粘膜。精細(xì)顯微解剖實(shí)驗(yàn)顯示早在6dpf常規(guī)和GF仔魚(yú)的嗅覺(jué)上皮出現(xiàn)轉(zhuǎn)錄差異。斑馬魚(yú)仔魚(yú)和成年小鼠無(wú)菌狀態(tài)導(dǎo)致許多嗅覺(jué)受體基因表達(dá)降低。這與嗅覺(jué)感覺(jué)上皮的細(xì)微形態(tài)學(xué)差異有關(guān)提示轉(zhuǎn)錄因子NRSF/REST在嗅覺(jué)器官微生物群依賴(lài)性基因抑制中起作用。

微生物群控制免疫系統(tǒng)：動(dòng)物免疫系統(tǒng)已經(jīng)進(jìn)化到能夠感知各種微生物刺激并將這些信息傳遞給免疫系統(tǒng)的組成部分。由于共生微生物群在動(dòng)物進(jìn)化歷史中一直是刺激和潛在感染的源泉，作為其正常生命周期的一部分斑馬魚(yú)和其他動(dòng)物的免疫系統(tǒng)確實(shí)會(huì)對(duì)微生物群作出反應(yīng)。通過(guò)比較無(wú)菌飼養(yǎng)的斑馬魚(yú)和常規(guī)斑馬魚(yú)的微生物群，初步了解了斑馬魚(yú)對(duì)微生物群的免疫反應(yīng)。這項(xiàng)工作表明微生物群定植刺激補(bǔ)體和急性期蛋白的表達(dá)以及上皮屏障功能。無(wú)菌斑馬魚(yú)試驗(yàn)分析表明微生物群刺激中性粒細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)、中性粒細(xì)胞向腸道募集、向外周傷口募集和其他全身性行為。預(yù)計(jì)對(duì)其他免疫細(xì)胞系也有類(lèi)似的影響但仍有待研究。宿主對(duì)微生物群的免疫反應(yīng)代表了對(duì)來(lái)自這些微生物群落的復(fù)雜刺激的聚合反應(yīng)。無(wú)菌斑馬魚(yú)的研究表明宿主免疫反應(yīng)能夠?qū)ξ⑸锶旱膫€(gè)體成員或其產(chǎn)物產(chǎn)生顯著的特異性。幾項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了宿主如何將復(fù)雜的微生物群落輸入整合到適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)中，這仍是一個(gè)重要的研究前沿。無(wú)菌斑馬魚(yú)定殖已知的共生細(xì)菌的混合物揭示特定菌株對(duì)中性粒細(xì)胞向腸道募集的影響不一定與該菌株在群落中的豐度成正比。確定共生微生物群調(diào)節(jié)宿主先天免疫的特定機(jī)制是另一個(gè)重要的研究領(lǐng)域。一個(gè)主要主題是微生物群影響宿主對(duì)炎癥刺激的敏感性的能力。例如，微生物群定植導(dǎo)致腸道上皮中腸道堿性磷酸酶的宿主表達(dá)增加，這反過(guò)來(lái)又使腸道內(nèi)的細(xì)菌脂多糖解毒，從而防止中性粒細(xì)胞過(guò)度募集到腸道。另一個(gè)新興主題是微生物群調(diào)節(jié)宿主組織特異性免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子產(chǎn)生的能力。例如，斑馬魚(yú)和哺乳動(dòng)物的腸道和肝臟中的微生物群定殖時(shí)誘導(dǎo)急性期蛋白血清淀粉樣蛋白A（Saa）。斑馬魚(yú)的遺傳學(xué)研究表明其單一的Saa同源物可作為中性粒細(xì)胞的系統(tǒng)信號(hào)以限制激活，降低炎癥張力和殺菌活性，同時(shí)增強(qiáng)其遷移至周?chē)鷵p傷部位的能力。結(jié)果強(qiáng)調(diào)腸道微生物定植可以影響腸道和腸外免疫的不同方面。已知微生物群的存在和組成是斑馬魚(yú)和其他動(dòng)物對(duì)腸道病原體易感性的主要決定因素。

免疫系統(tǒng)控制微生物群：斑馬魚(yú)擁有 B 和 T 淋巴細(xì)胞的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，攜帶涉及 RAG 蛋白的半隨機(jī)重組機(jī)制產(chǎn)生的抗原受體。 事實(shí)上，rag1 缺陷斑馬魚(yú)缺乏 T 和 B 淋巴細(xì)胞已成為研究斑馬魚(yú)免疫系統(tǒng)的主要工具。斑馬魚(yú)適應(yīng)性免疫功能在微生物群最初定植腸道后幾周形成。已經(jīng)發(fā)現(xiàn) 在 1 周齡時(shí)無(wú)法區(qū)分rag1 缺陷型斑馬魚(yú)和野生型斑馬魚(yú)的微生物群組成，但 5 周齡可明顯區(qū)分。與1周齡仔魚(yú)或rag1突變體相比，魚(yú)類(lèi)和哺乳動(dòng)物主要病原體弧菌的豐度受到rag1依賴(lài)機(jī)制的強(qiáng)烈控制，野生型成蟲(chóng)的數(shù)量減少了4-5 log。將lck:GFP?+?細(xì)胞（主要是 T 淋巴細(xì)胞）轉(zhuǎn)移到 rag1 缺陷的魚(yú)導(dǎo)致腸道中弧菌豐度的快速下降。表明這些魚(yú)類(lèi)中存在大量腸道弧菌特異性T細(xì)胞，，該細(xì)胞下調(diào)了潛在致病菌的數(shù)量。其他研究小組報(bào)告了成年野生型斑馬魚(yú)微生物群中的弧菌數(shù)量較多，這突出了其他因素（如飲食和水特性）在最終微生物群組成中的貢獻(xiàn)。雖然飼養(yǎng)條件對(duì)最終微生物群組成有顯著影響，但rag1基因型沒(méi)有。與rag1突變體相比，野生型魚(yú)類(lèi)的個(gè)體差異更大表明適應(yīng)性免疫系統(tǒng)確實(shí)塑造了微生物群的組成，但其可預(yù)測(cè)性較差。雖然在rag1突變體中研究了適應(yīng)性免疫對(duì)微生物群組成的貢獻(xiàn)，但先天免疫系統(tǒng)的影響尚未得到系統(tǒng)研究。這主要是由于與適應(yīng)性免疫的綜合特性相比，先天免疫系統(tǒng)具有非常模塊化的特性，具有許多相對(duì)獨(dú)立的組成部分；不可能通過(guò)單一突變使整個(gè)先天免疫系統(tǒng)失活。Myd88是TLR（toll樣受體）和IL-1家族受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要適配器，MYD 88缺陷動(dòng)物通常被視為先天免疫應(yīng)答嚴(yán)重受損。Myd88突變斑馬魚(yú)確實(shí)存在嚴(yán)重的免疫缺陷，在3周齡（即適應(yīng)性免疫開(kāi)始前不久）將其與野生型魚(yú)類(lèi)進(jìn)行了微生物群比較。在先天免疫細(xì)胞類(lèi)型中，已證明 irf8 突變斑馬魚(yú)中缺乏的腸道巨噬細(xì)胞的主要亞群對(duì)微生物群組成有影響。

神經(jīng)系統(tǒng)控制微生物群：與免疫系統(tǒng)一樣，神經(jīng)系統(tǒng)在感知外部環(huán)境和動(dòng)物體內(nèi)的特定刺激以及產(chǎn)生適當(dāng)?shù)闹苯雍途o急反應(yīng)方面發(fā)揮著主要作用。神經(jīng)系統(tǒng)的基礎(chǔ)活動(dòng)和誘發(fā)反應(yīng)對(duì)每個(gè)器官系統(tǒng)以及行為等突發(fā)現(xiàn)象都有影響。可以預(yù)期神經(jīng)系統(tǒng)功能的不同方面直接或間接影響微生物群的組成和活性。神經(jīng)系統(tǒng)控制微生物群的最佳證據(jù)來(lái)自對(duì)調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)和蠕動(dòng)的腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）的分析。發(fā)現(xiàn)由于 sox10 轉(zhuǎn)錄因子突變而缺乏 ENS 的斑馬魚(yú)仔魚(yú)腸道炎癥升高。與sox10突變體中腸道微生物群組成的改變有關(guān)包括促炎弧菌的相對(duì)富集。與 WT 微生物群的 GF 受體相比，將 sox10 突變體的微生物群移植到 WT GF 受體導(dǎo)致腸道炎癥增加，表明 ENS 通常起到限制微生物群促炎潛力的作用。使用一個(gè)GF 斑馬魚(yú)模型擴(kuò)展了這一發(fā)現(xiàn)，其被促炎弧菌物種和/或共生氣單胞菌物種組成的微生物群落定殖。發(fā)現(xiàn)這與弧菌誘導(dǎo)腸道運(yùn)動(dòng)的能力有關(guān)，該能力選擇性地減少了氣單胞菌的數(shù)量，而對(duì)弧菌沒(méi)有類(lèi)似的影響。

腸道內(nèi)的病原體感應(yīng)：導(dǎo)致神經(jīng)病理學(xué)的細(xì)菌感染：感染引發(fā)的神經(jīng)-免疫相互作用導(dǎo)致病理的最著名的例子之一是麻風(fēng)分枝桿菌感染后的周?chē)窠?jīng)病變。先前的體外研究表明，周?chē)窠?jīng)損傷是麻風(fēng)桿菌脫髓鞘和通過(guò)需要麻風(fēng)桿菌外膜脂、酚糖脂 1 (PGL-1) 的相互作用感染雪旺氏細(xì)胞的直接結(jié)果。最近使用斑馬魚(yú)胚胎作為麻風(fēng)桿菌感染的模型宿主的研究改變了這一觀點(diǎn)。利用斑馬魚(yú)胚胎的光學(xué)透明性，研究作者直接觀察了麻風(fēng)桿菌感染后細(xì)菌、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和免疫細(xì)胞的相互作用，并表明，雖然注入脊髓背側(cè)的細(xì)菌能夠改變軸突周?chē)窠?jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的髓鞘結(jié)構(gòu)，但未觀察到細(xì)菌本身直接感染神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。所有細(xì)菌都局限于巨噬細(xì)胞，這些巨噬細(xì)胞本身直接與神經(jīng)細(xì)胞軸突相互作用并巡邏。M. leprae PGL-1 刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生活性氮物質(zhì)，這與隨后有髓和無(wú)髓軸突的線(xiàn)粒體和軸突損傷有關(guān)。這項(xiàng)工作改變了對(duì)麻風(fēng)桿菌感染后周?chē)窠?jīng)病變的早期事件的理解?？紤]到麻風(fēng)桿菌本身缺乏遺傳工具，因?yàn)樗且环N專(zhuān)性的細(xì)胞內(nèi)病原體，并且缺乏可用于模擬麻風(fēng)桿菌感染的遺傳易處理宿主，利用斑馬魚(yú)胚胎來(lái)模擬這些相互作用是一項(xiàng)重要進(jìn)展。雖然麻風(fēng)桿菌感染與周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)損傷有關(guān)，但少數(shù)其他細(xì)菌能夠侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致腦膜炎，包括無(wú)乳鏈球菌和肺炎鏈球菌等鏈球菌。

涉及CNS侵襲的病理相互作用示例

病毒感染導(dǎo)致病理：通過(guò)直接影響神經(jīng)元或通過(guò)神經(jīng)炎癥的間接影響，病原體感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)導(dǎo)致行為改變。我們將重點(diǎn)關(guān)注斑馬魚(yú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病毒感染及其影響。我們對(duì)斑馬魚(yú)病毒感染的大部分知識(shí)來(lái)源于實(shí)驗(yàn)性感染系統(tǒng)，感染系統(tǒng)中有來(lái)自其他魚(yú)類(lèi)的病毒，有時(shí)也有來(lái)自人類(lèi)的病毒，因?yàn)楹荛L(zhǎng)一段時(shí)間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)天然斑馬魚(yú)病毒。ZfPV已在實(shí)驗(yàn)室斑馬魚(yú)中檢測(cè)到，并在世界各地的設(shè)施中廣泛存在。尚未報(bào)告 CG2 斑馬魚(yú)中 zfPV 感染的病理或行為數(shù)據(jù)。NNV（神經(jīng)壞死病毒）是多種熱帶和溫帶養(yǎng)殖海洋魚(yú)類(lèi)中病毒性神經(jīng)壞死或病毒性腦病和視網(wǎng)膜病的病原體。已經(jīng)建立了 NNV 感染的斑馬魚(yú)模型，并且發(fā)現(xiàn)病毒嗜性（包括大腦中的最高數(shù)量）與在自然宿主中觀察到的相似。仔魚(yú)的死亡非?？欤c較高的病毒滴度和較弱的I型干擾素應(yīng)答有關(guān)。 

結(jié)論：本文回顧的文獻(xiàn)強(qiáng)調(diào)了斑馬魚(yú)作為研究神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、共生微生物和致病微生物之間復(fù)雜和相互作用的模型的廣泛用途。大多數(shù)這些見(jiàn)解都是由斑馬魚(yú)系統(tǒng)的提供的。該領(lǐng)域的未來(lái)擴(kuò)展將繼續(xù)需要更多的工具來(lái)成像和操縱特定的神經(jīng)和免疫細(xì)胞類(lèi)型和亞型以及它們的信號(hào)和其他活動(dòng)。在宿主和微生物以及斑馬魚(yú)系統(tǒng)中的化學(xué)和毒理學(xué)篩選中增加遺傳篩選的應(yīng)用，將在更廣泛領(lǐng)域增加這一非哺乳動(dòng)物系統(tǒng)的價(jià)值。盡管這些斑馬魚(yú)研究提供了對(duì)神經(jīng)-免疫-微生物相互作用的深入了解，但這些現(xiàn)有研究中的大多數(shù)都集中在成對(duì)的神經(jīng)-免疫、免疫-微生物、微生物-神經(jīng)相互作用上。考慮到所涉及的額外復(fù)雜性也許并不奇怪，相對(duì)較少的研究將所有三個(gè)組成部分一起考慮。未來(lái)的研究需要同時(shí)考慮免疫和神經(jīng)系統(tǒng)以及微生物相互作用，以便更快地推進(jìn)該領(lǐng)域。此類(lèi)研究將為已知涉及這三種成分的復(fù)雜疾病的機(jī)制提供強(qiáng)有力的見(jiàn)解。上述發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)處于相對(duì)早期的胚胎和仔魚(yú)階段。斑馬魚(yú)模型將繼續(xù)作為該領(lǐng)域未來(lái)研究中有價(jià)值的非哺乳動(dòng)物模型系統(tǒng)。

原文出自：Using zebrafish to understand reciprocal interactions between the nervous and immune systems and the microbial world | SpringerLink