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非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是臨床上最常見的慢性肝病，包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化/肝硬變等。目前，NAFLD影響著全球近四分之一的人口，其患病率正在激增。

新的證據表明，在NAFLD進展過程中膽汁酸(BA)的動態變化。除了作為消化清潔劑外，BA還通過作用于其受體，如G蛋白偶聯膽汁酸受體1(GBPAR1或TGR5)和法尼醇X受體，調節脂代謝、葡萄糖動態平衡和免疫反應。然而，特異性bas在NAFLD中的作用仍有待充分闡明。

圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41467-023-41061-8

近日，來自上海中醫藥大學研究者們在Nature Communications雜志上發表了題為“Hyodeoxycholic acid ameliorates nonalcoholic fatty liver disease by inhibiting RAN-mediated PPARα nucleus-cytoplasm shuttling”的文章，該研究揭示了豬去氧膽酸通過抑制RAN介導的PPARα核漿穿梭減輕非酒精性脂肪性肝病。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)通常以膽汁酸(BA)內環境平衡紊亂為特征。然而，某些BA在NAFLD中的確切作用還知之甚少。在本研究中，研究者顯示了NAFLD患者和小鼠的血清豬去氧膽酸(HDCA)水平以及NAFLD小鼠的肝臟和腸道內容物與健康小鼠相比都有所下降。

血清HDCA水平與NAFLD嚴重程度呈負相關。在肝細胞特異的PPARα基因敲除小鼠中，補充HDCA的抗非酒精性脂肪肝的作用被取消，因此飲食中添加HDCA可通過激活依賴于PPARα的脂肪酸氧化途徑來改善飲食誘導的雄性野生型小鼠的非酒精性脂肪肝。

從機制上講，HDCA通過直接與RAN蛋白相互作用促進了PPARα的核定位。這種相互作用破壞了RAN/CRM1/PPARα核質穿梭異三聚體的形成。本研究結果證明了HDCA對NAFLD的治療潛力，并為BAS在調節脂肪酸代謝方面提供了新的見解。

概述機制總結圖

圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41467-023-41061-8

總之，本研究揭示了HDCA通過與RAN蛋白結合促進PPARα核定位而發揮抗NAFLD作用的機制。本研究提供了靶向PPARα核質穿梭異三聚體治療非酒精性脂肪肝的策略。

目前研究中的一些局限性包括：第一，HDCA是否能與GTP/GDP競爭結合RAN的問題尚未得到研究。第二，HDCA影響RAN和CRM1相互作用的確切分子機制尚未揭示。有必要對這些方面進行進一步的調查。

參考文獻

Jing Zhong et al. Hyodeoxycholic acid ameliorates nonalcoholic fatty liver disease by inhibiting RAN-mediated PPARα nucleus-cytoplasm shuttling. Nat Commun. 2023 Sep 6;14(1):5451. doi: 10.1038/s41467-023-41061-8.