2024年3月28日，深圳國家感染性疾病臨床醫學研究中心藥物篩選平臺團隊與上海科技大學免疫化學研究所饒子和院士等團隊合作，在Nature Structural & Molecular Biology雜志上在線發表了題為An oligopeptide permease, OppABCD, requires an iron–sulfur cluster domain for functionality的研究論文（DOI：10.1038/s41594-024-01256-z）。該研究率先揭示了結核分枝桿菌攝取寡肽的精確分子機制，并系統闡明了OppABCD的底物偏好性，為擬肽類抑制劑的設計奠定了重要的理論基礎。此項工作也是該合作團隊近期繼闡明結核分枝桿菌雙功能轉運體DppABCD的作用機制（Sci Adv，2024；DOI：10.1126/sciadv.adk8521）后針對結核分枝桿菌跨膜轉運系統研究取得的又一重要成果。
寡肽內向轉運蛋白在細菌中廣泛存在，結核分枝桿菌中的OppABCD，通過攝取各種多肽為結核分枝桿菌提供營養，并幫助病原體逃避宿主免疫，是一個潛在的藥物靶點。研究團隊通過冷凍電鏡技術解析了結核分枝桿菌寡肽轉運體OppABCD在靜息（resting）狀態、結合內源性寡肽的預轉運（pre-translocation）狀態、結合寡肽和AMPPNP的預催化中間（pre-catalytic intermediate）態和結合ATP的催化中間（catalytic intermediate）態這四種功能狀態下的高分辨率三維空間結構。OppABCD復合物結構是首個被完整表征的寡肽內向轉運體的分子結構，展現出與眾不同的C類底物捕獲蛋白OppA與轉運子OppBCD的組裝方式。值得注意的是，結構中還發現ATP水解酶OppD的兩個核苷酸結合結構域之間意外存在一個獨特的鐵硫簇（[4Fe-4S]）結合結構域。此外，處于催化中間態的OppABCD結構則呈現出了一種ABC內向轉運系統（ABC importer）中少有的封閉構象。
為進一步揭示OppABCD的作用機制，首先，基于結構、質譜和底物刺激的ATPase活性等分析，作者系統闡明了OppABCD對于寡肽底物的識別和選擇偏好機制。隨后，通過生化實驗和冷凍電鏡研究揭示了鐵硫簇結構不僅參與復合物中OppD的組裝，其氧化還原狀態的改變還能調控OppABCD的轉運活性。最后，綜合分析轉運過程中四種中間狀態的構象，作者提出OppABCD以經典的“交替訪問”模式介導底物進行跨膜轉運的分子機制。
綜上，該研究為細菌的多肽攝取提供了可視化的分子圖像，對底物長度和組成偏好性的全面剖析為擬肽類抑制劑的設計奠定了重要的理論基礎。更為重要的是，OppABCD通過鐵硫簇調控底物轉運，這一重要發現刷新了對ABC轉運家族功能機制的認知。
結核分枝桿菌OppABCD的三維結構和底物轉運機制示意圖
上海科技大學免疫化學研究所張兵副研究員、特聘教授饒子和院士、楊海濤教授以及深圳國家感染性疾病臨床醫學研究中心藥物篩選平臺楊曉琳副研究員為本文的共同通訊作者，楊曉琳副研究員和上海科技大學博士生胡天煜為本文共同第一作者。
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