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    以前每當看到病歷上“轉移性肝細胞癌（HCC）”這幾個字，奇點糕都會覺得頭皮發麻，還有什么比這更符合雪上加霜的定義呢？原發腫瘤就夠難搞了，再疊加上要命的轉移，要不是最近幾年免疫治療有所突破，這類患者的預后就實在差到極點了。

    延緩乃至阻斷HCC的遠處轉移，也是許多科研人員和臨床工作者努力的方向。近日，四川大學華西醫院唐紅、周凌云團隊及胡以國團隊與西班牙塞維利亞大學團隊合作，在JournalofExperimental&ClinicalCancerResearch期刊發表了最新研究成果，首次揭示肝癌干細胞（LCSCs）中存在的神經細胞粘附分子（NRCAM）是HCC遠處轉移的關鍵[1]。

    研究顯示，NRCAM可以通過細胞骨架分子MACF1介導的β-catenin信號，激活上皮-間質轉化（EMT）及遠處轉移相關的基質金屬蛋白酶（MMPs），從而促進LCSCs的遷移和侵襲，并加速其從腫瘤脫落進入血液循環，導致HCC肝內轉移和肺轉移，對NRCAM及MACF1-β-catenin信號通路進行干預，有望阻斷LCSCs相關的HCC遠處轉移。

    既往研究已在卵巢癌、結直腸癌等癌種中確認了NRCAM的高表達，并認定它參與了細胞癌變和細胞運動等過程[2]，但還沒有在HCC中開展類似分析，而且NRCAM也和MMPs存在可能的瓜葛，它們會不會都是LCSCs遠處轉移的黑手，必須得查清楚才行。

    研究團隊首先開展了單細胞測序，證實HCC中存在較正常肝臟組織顯著更高的NRCAM表達，且TCGA數據庫資料也顯示，NRCAM高表達HCC患者的生存期顯著更短；隨后對146例患者肝臟組織樣本（其中117例為HCC）的分析也得到了相同結論，且已經發生遠處轉移的患者組織樣本中，NRCAM水平還會更高，甚至周邊正常組織中也能檢出。

    進一步數據分析還顯示，單獨以NRCAM水平作為HCC診斷標志物的準確性，已接近臨床最常用的甲胎蛋白（AFP）以及異常凝血酶原（PIVKA-II），三者聯合使用時受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）為0.91，且NRCAM單獨或聯合使用，預測HCC遠處轉移的效能同樣尚可（AUC0.70，聯合使用時為0.75），可用于識別早期轉移風險高的患者。

    這兩步分析一做，NRCAM與HCC遠處轉移的關系就八九不離十了，研究者們還專門用HCC類器官實驗再做了確證，并發現高表達NRCAM的HCC還同時具有干細胞樣特征，如WNT/β-catenin信號通路、EMT相關基因的表達水平上升等。

    接下來，研究團隊把目標縮小到LCSCs身上，專門分析NRCAM對這部分“頑敵”的影響：轉錄組學分析顯示，高表達NRCAM的LCSCs往往同時存在MYC基因激活，二者表達水平正相關，且有WNT/β-catenin信號通路和EMT相關基因的高表達，此外還能檢測到MMPs中的MMP3/7/14激活，這些關鍵基因和信號通路的激活大多經由MACF1介導。

    3D類器官實驗則顯示，向LCSCs中轉染MYC基因并使它們高表達NRCAM后，LCSCs遷移速度就大幅加快；將類器官移植到免疫缺陷小鼠身上后，腫瘤很快就發生了肺轉移，足足占據了小鼠肺部的16%，是對照組的10倍還多，說明LCSCs的肺轉移能力極強；肝內原發腫瘤也有相似的趨勢，占據肝臟的體積是對照組的約5倍。

    高表達NRCAM且MYC激活的LCSCs類器官肺轉移能力極強

    研究者們將本次研究的意義總結為兩方面，一方面是以NRCAM作為血檢標志物，用于HCC的確診和發現遠處轉移，乃至預測早期HCC患者的遠處轉移風險，但這還需要更大樣本量的前瞻性研究來進一步證實；另一方面就是對NRCAM、MACF1或β-catenin通路展開治療性干預，降低LCSCs導致的HCC遠處轉移風險。