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非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及非酒精性脂肪性肝炎（NASH）在全球的患病率以驚人的速度正在增長，患者進一步發展為肝纖維化、肝硬化或肝細胞癌的風險較高。目前，NAFLD患病率占全球人口32.4%，NASH占6.5%，嚴重威脅著人類健康。NAFLD/NASH發病機制復雜，現在對其認知仍然有限，也沒有批準的臨床治療藥物。盡管針對NASH的藥物研發已經開展了幾十年，但由于NASH發病機理不明、缺失適當的動物模型，使得大量的新藥研發項目止步于臨床開發階段。因此。構建理想的動物模型是解決NAFLD/NASH威脅的重要挑戰與關鍵環節。

西安交通大學醫學部實驗動物中心劉恩岐教授聯合密西根大學陳育慶教授團隊、北京大學鄭樂民教授團隊，在前期研究的基礎上，圍繞NAFLD/NASH動物模型開發和新藥創制，展開深入研究。項目組首先成功創制了非人靈長類NAFLD/NASH模型，該模型在病理、基因表達、代謝及免疫等方面都與人類NAFLD/NASH非常相似，能夠很好的模擬人類疾病病理生理特征，解決了當前NASH新藥研發缺失可靠動物模型的這一重要難題和挑戰，對NASH新藥轉化具有重要的意義。

基于動物模型創制的重要突破，尤其是模型動物表現出NASH病人典型的肝脂肪變性、炎癥、氣球樣變、纖維化等病理特征和代謝異常特征。非人靈長類NASH模型促炎和促纖維化通路激活，氨基酸代謝、脂肪酸降解等通路受到抑制，揭示了NAFLD/NASH發生發展過程中的重要基因及關鍵代謝分子的復雜調控網絡。在以上發現基礎上，研究人員對潛在的治療NASH的新藥DT109進行了有效性測試，結果顯示DT-109能夠促進脂肪酸降解和谷胱甘肽形成，通過腸道微生物調控膽汁酸代謝，能夠逆轉NASH非人類靈長類肝臟脂肪變性、抑制肝纖維化進展。這意味著DT-109作為治療NASH的潛在候選藥物，極有望造福數千萬患者。

以上研究成果以 “DT-109 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in nonhuman primates”為題近日發表在《Cell Metabolism》雜志。該研究主要工作是在西安交通大學完成的。論文第一作者為西安交通大學醫學部實驗動物中心屈鵬祥副教授、路易斯安那州立大學Oren Rom助理教授、首都醫科大學博士生李科，西安交通大學醫學部實驗動物中心劉恩岐教授、密西根大學陳育慶教授、密西根大學張繼鋒副教授、北京大學鄭樂民教授為論文的通訊作者；西安交通大學為論文第一作者和通訊作者單位。

該研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、陜西省自然科學基金等支持。

論文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00091-8。