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糖尿病性心肌病(DCM)被定義為糖尿病患者在沒有高血壓、冠狀動脈疾病或明顯瓣膜疾病的情況下，與左心室功能障礙相關(guān)的病理生理狀態(tài)。其特點為早期左室肥大、間質(zhì)纖維化、糖尿病微血管病變及相關(guān)的異常舒張功能障礙，以及左室射血分數(shù)降低，最終導致心力衰竭。DCM的病理過程包括全身性胰島素抵抗、能量代謝紊亂、線粒體功能障礙、氧化應激增加、鈣處理不當和炎癥。然而，對于DCM的治療尚無具體的策略。

線粒體是心臟能量代謝的主要部位。線粒體功能的改變是導致DCM的主要原因。生理上，細胞內(nèi)三磷酸腺苷(ATP)由各種能量底物產(chǎn)生，用于心臟功能;40-60%的ATP由脂肪酸的β-氧化產(chǎn)生(FAO)， 10%-20%由丙酮酸(葡萄糖和乳酸)產(chǎn)生，2%-8%由酮體和氨基酸產(chǎn)生。然而，隨著糖尿病的發(fā)展，心臟胰島素抵抗和高脂血癥抑制了葡萄糖的利用，導致90%-100%的FAO無法滿足人體的能量需求，從而導致嚴重的心臟脂肪毒性，降低了能量生產(chǎn)的靈活性和效率。

線粒體通過生物發(fā)生、融合和裂變等一系列動態(tài)過程改變形態(tài)，以響應高能量需求，這被稱為線粒體動力學。動力蛋白相關(guān)蛋白1 (Drp1)和裂變蛋白1 (Fis1)是參與線粒體裂變反應的主要蛋白。線粒體內(nèi)外膜的融合事件由有絲分裂蛋白1/2 (Mfn1/Mfn2)和視神經(jīng)萎縮蛋白1 (Opa1)驅(qū)動。在DCM患者和動物模型的心臟中觀察到異常的線粒體動力學。

泛素化是一種重要的翻譯后修飾，由E3泛素連接酶介導，它將泛素分子結(jié)合到靶蛋白底物上，隨后被蛋白酶體識別并降解。去泛素化是與泛素化相反的過程。這兩個事件維持著動態(tài)平衡，調(diào)節(jié)著體內(nèi)重要的生物過程。泛素特異性蛋白酶7 (USP7)，也被稱為皰疹病毒相關(guān)泛素特異性蛋白酶(HAUSP)，是去泛素酶最大亞家族——泛素特異性蛋白酶(USP)家族的成員。

據(jù)報道，USP7與多種心血管疾病有關(guān)。如擴張型心肌病患者左心室USP7異常升高，通過去泛素化修飾P53介導心臟損害的發(fā)生;USP7通過Sp1/Sp3-Notch1軸介導內(nèi)皮細胞的病理生理性血管生成;USP7受miR-409-5p的負調(diào)控，miR-409-5p在缺血/再灌注小鼠心臟中通過p53/TfR1信號通路介導鐵凋亡;此外，SIRT1/USP7軸介導阿霉素誘導的老年小鼠心臟毒。然而，USP7在DCM患者心臟能量代謝中的關(guān)鍵作用尚未報道。因此，它們被認為是代謝和心臟疾病有價值的治療靶點。

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2024.107235

近日，來自廣東省中西醫(yī)結(jié)合代謝性疾病研究中心的研究者們在Pharmacol Res雜志上發(fā)表了題為“USP7 promotes cardiometabolic disorders and mitochondrial homeostasis dysfunction in diabetic mice via stabilizing PGC1β”的文章，該研究揭示了USP7通過穩(wěn)定PGC1β促進糖尿病小鼠心臟代謝紊亂和線粒體穩(wěn)態(tài)功能障礙，提出了一種對糖尿病小鼠的心臟發(fā)保護作用的策略。

糖尿病性心肌病(DCM)是糖尿病的主要并發(fā)癥，以左心室功能障礙為特征。目前，對DCM缺乏有效的治療方法。泛素特異性蛋白酶7 (USP7)在多種疾病中起關(guān)鍵作用。但USP7是否參與DCM尚未確定。

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2024.107235

在這項研究中，研究者證明了USP7在糖尿病小鼠心臟和與HG+PA共同處理的nmcm或與PA共同處理的H9c2細胞中上調(diào)。通過條件基因敲除或化學抑制USP7沉默，可以逆轉(zhuǎn)糖尿病心臟形態(tài)和功能的異常。蛋白質(zhì)組學分析結(jié)合生化驗證證實PCG1β是USP7的直接蛋白底物之一，并通過共激活PPARα信號通路加重心肌損傷。USP7沉默通過抑制線粒體裂變和促進融合事件，恢復脂肪酸代謝相關(guān)蛋白的表達，恢復線粒體穩(wěn)態(tài)。在體外也觀察到類似的效果。該研究數(shù)據(jù)表明，USP7通過穩(wěn)定PCG1β促進心臟代謝紊亂和線粒體穩(wěn)態(tài)功能障礙，這表明沉默USP7可能是一種治療DCM的策略。

USP7/PGC1β軸介導糖尿病小鼠心臟DCM病理過程的圖形摘要

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2024.107235

綜上所述，USP7沉默通過去泛素化調(diào)節(jié)PGC-1β介導的心臟代謝和線粒體穩(wěn)態(tài)，對糖尿病小鼠的心臟發(fā)揮心臟保護作用。

參考文獻

Meiling Yan et al. USP7 promotes cardiometabolic disorders and mitochondrial homeostasis dysfunction in diabetic mice via stabilizing PGC1β. Pharmacol Res. 2024 May 28:205:107235. doi: 10.1016/j.phrs.2024.107235.