TEL:17312606166（魏經(jīng)理）
美鳳力臨床前大動物實驗中心
17312606166
人免疫系統(tǒng)重建小鼠（Humanized Immune System Mice, HIS mice）是通過將人類免疫系統(tǒng)移植到小鼠體內(nèi)，使其成為一種部分或完全具備人類免疫系統(tǒng)功能的動物模型。其構(gòu)建方式包括人類造血干細胞移植（HSC）、人類外周血單個核細胞（PBMC）移植、人類胸腺組織移植、人類脾臟或淋巴結(jié)移植等。 在無法直接于人體內(nèi)進行實驗的情況下，HIS小鼠的優(yōu)勢在于能夠模擬人類免疫系統(tǒng)的復雜性和多樣性，使研究人員能夠在體內(nèi)環(huán)境中研究人類免疫反應。這對于理解免疫系統(tǒng)在健康和疾病中的作用、開發(fā)新的免疫療法，以及評估藥物的免疫毒性和療效具有重要意義。
HIS小鼠在藥物研發(fā)中的應用 免疫檢查點抑制劑（ICI）療法的功能驗證 研究顯示，雖然Nivolumab（納武單抗）對移植骨肉瘤腫瘤的PBMC人源化小鼠中的腫瘤生長沒有明顯響應，但它通過增加CD4+和CD8+T細胞以及CD8+T細胞毒性作用部分抑制肺轉(zhuǎn)移瘤的形成，為轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者的anti-PD1治療打開了大門。 研究顯示，移植到HIS小鼠中并用Pembrolizumab（派姆單抗）治療后，TNBC CDX以及TNBC和NSCLC PDX的腫瘤生長顯著延遲，這與臨床觀察到的情況類似。派姆單抗的作用是CD8+T細胞介導的，腫瘤對于派姆單抗的響應程度取決于HSC供體，這與臨床觀察中患者對anti-PD1抗體響應不同的現(xiàn)象一致。 雙特異性抗體 在移植了人B細胞淋巴瘤的HIS小鼠中，觀察到雙特異性抗體CD20-TCB (T cell bispeci?c)的抗腫瘤作用，該作用通過T細胞-腫瘤細胞突觸的快速形成介導，從而誘導腫瘤細胞毒性和細胞因子合成。TCB治療在類似的人源化B細胞淋巴瘤、胃癌和胰腺癌小鼠模型中，均顯示出減少腫瘤生長并增加腫瘤內(nèi)T細胞浸潤的效果。TCB能夠上調(diào)T細胞上的PD1表達，以及癌細胞、T細胞上的PD-L1表達，且相比單一治療，與抗PD-L1聯(lián)合使用時會具有更強的抗腫瘤效果。 治療性腫瘤疫苗 人乳頭瘤病毒（HPV）致癌與HPV蛋白E6、E7在腫瘤中的持續(xù)表達相關(guān)，許多臨床試驗已探究了針對E6、E7的治療性疫苗的有效性，但迄今為止尚未有任何一種獲得臨床使用的批準。一種新型的治療性大猩猩腺病毒HPV疫苗PRGN-2009在攜帶人類HPV16+宮頸腫瘤的HIS小鼠中顯示出應用前景，因為它減少了腫瘤生長并增加了腫瘤微環(huán)境中CD8+和CD4+ T細胞的水平，支持其在臨床試驗中的應用。 賽業(yè)生物在自研的全免疫系統(tǒng)人源化小鼠huHSC-C-NKG-ProF中接種了黑色素瘤細胞A375，用治療性腫瘤疫苗給予3次治療，21d后腫瘤抑制率達38%，p<0.01，在體外實驗中顯示，該小鼠可以產(chǎn)生抗原特異性T細胞（IFN-r和tetramer檢出量增加）。 產(chǎn)品編號：C001543 產(chǎn)品名稱：huHSC-C-NKG-ProF 模型亮點：全免疫系統(tǒng)重建 免疫重建情況：重建淋巴系的T、B、NK細胞以及髓系的樹突細胞（DC）、單核細胞、巨噬細胞和粒細胞等 重建時間：8周人源化比例達40-60% 聯(lián)合療法 HIS小鼠可用來評價溶瘤病毒治療靶向癌細胞并引發(fā)免疫原性細胞死亡的功能效果。研究顯示，IL-21是免疫調(diào)節(jié)劑的極佳候選者，無論是單獨使用還是與嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞療法或恒定自然殺傷T（iNKT）細胞療法結(jié)合，Torque Teno溶瘤病毒（TTV）均在人免疫系統(tǒng)重建小鼠的肺癌腫瘤治療中顯示出療效。此項研究不僅表明兩種組合療法之間具有顯著的協(xié)同作用，更為我們預示了其他免疫療法與攜帶IL-21的TTV結(jié)合使用時的潛在協(xié)同效應。 
人免疫系統(tǒng)重建模型推薦 人們越來越清楚地認識到，簡單的免疫健全小鼠并非最佳的臨床前模型，特別是在免疫療法和聯(lián)合療法研發(fā)過程中。因此，構(gòu)建一個能重現(xiàn)人類免疫-腫瘤相互作用的動物模型極具研究價值。 賽業(yè)生物在自研的重度免疫缺陷小鼠C-NKG上分別移植了人外周血單個核細胞和造血干細胞，以構(gòu)建免疫系統(tǒng)重建小鼠；并對huHSC-C-NKG小鼠進行了一系列迭代升級，采用先進的新生鼠工藝，能夠發(fā)育出多種人類免疫細胞，尤其是全免疫系統(tǒng)人源化小鼠huHSC-C-NKG-ProF，可重建淋巴系的T、B、NK細胞以及髓系的樹突細胞（DC）、單核細胞、巨噬細胞和粒細胞等。 [1] Zheng, Bingxin., Zheng, Bingxin., Ren, Tingting., Ren, Tingting., and Huang, Yi.. "PD-1 axis expression in musculoskeletal tumors and antitumor effect of nivolumab in osteosarcoma model of humanized mouse." Journal of hematology & oncology 11.1(2018):16. [2] Wang, Minan., Yao, Li-Chin., Cheng, Mingshan., Cai, Danying., and Martinek, Jan.. "Humanized mice in studying efficacy and mechanisms of PD-1-targeted cancer immunotherapy." FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology 32.3(2018):1537-1549. [3] Sam, Johannes., Colombetti, Sara., Fauti, Tanja., Roller, Andreas., and Biehl, Marlene.. "Combination of T-Cell Bispecific Antibodies With PD-L1 Checkpoint Inhibition Elicits Superior Anti-Tumor Activity." Frontiers in oncology 10:575737. [4] Smalley Rumfield, Claire., Roller, Nicholas., Pellom, Samuel Troy., Schlom, Jeffrey., and Jochems, Caroline.. "Therapeutic Vaccines for HPV-Associated Malignancies." ImmunoTargets and therapy 9.
| 上一篇：非酒精性脂肪性肝病大鼠的血清溶血磷脂酰膽堿和氨基酸代謝輪廓研究 | 下一篇：嚙齒類實驗動物健康監(jiān)測用臟墊料哨兵動物法和排風粉塵PCR法比較 |
TAG標簽：臨床前模型 |
|
|
|
