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造血是一個(gè)高度精密且動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)的過程，其中造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cell，HSC）扮演著核心角色，它們不斷增殖以維持所有成熟血細(xì)胞的穩(wěn)定供應(yīng)【1】。然而，隨著年齡的增長，造血系統(tǒng)功能逐漸衰退，這一變化不僅影響了血細(xì)胞的正常生成，還顯著增加了血液系統(tǒng)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)【2】。盡管已有大量研究從轉(zhuǎn)錄組、表觀遺傳學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等層面揭示了造血譜系隨年齡變化的特征【3-5】，但對于衰老造血細(xì)胞的代謝圖譜，尤其是其全面深入的代謝機(jī)制，目前還知之甚少。

2024年7月17日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院/良渚實(shí)驗(yàn)室黃河教授團(tuán)隊(duì)與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院/良渚實(shí)驗(yàn)室錢鵬旭研究員團(tuán)隊(duì)合作在Nature Aging期刊在線發(fā)表了題為A metabolic atlas of blood cells in young and aged mice identifies uridine as a metabolite to rejuvenate aged hematopoietic stem cells的研究論文。這項(xiàng)研究首次繪制了年輕與老年小鼠造血系統(tǒng)的高通量代謝圖譜，為我們提供了迄今為止最全面的跨年齡造血系統(tǒng)的代謝數(shù)據(jù)集，以促進(jìn)造血系統(tǒng)的代謝機(jī)制的解析。

該研究結(jié)合免疫磁珠富集和流式細(xì)胞分選，從200只年輕小鼠和150只老年小鼠中分離出15種不同類型的造血細(xì)胞。研究人員利用高通量非靶向代謝組學(xué)測序技術(shù)，對這些細(xì)胞進(jìn)行了全面分析，鑒定出了超過2000種代謝物，揭示了不同造血細(xì)胞之間的代謝差異，并鑒定了不同造血細(xì)胞的特異性代謝特征。

（Credit: Nature Aging）

為了探究衰老是否在細(xì)胞層面上對造血系統(tǒng)的代謝組產(chǎn)生了顯著影響，研究人員對年輕和老年小鼠的造血細(xì)胞進(jìn)行了代謝物豐度的比較，并鑒定了在間不同年齡組間存在差異的代謝物。在尋找能夠提升衰老HSC功能的具體代謝干預(yù)方法中，研究團(tuán)隊(duì)將體外培養(yǎng)系統(tǒng)和體內(nèi)干預(yù)實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，對潛在代謝物進(jìn)行了篩選，并最終確認(rèn)了尿苷作為一種高效的代謝物，能夠顯著恢復(fù)衰老HSC的多種生物學(xué)特性。

（Credit: Nature Aging）

為了促進(jìn)該數(shù)據(jù)集的有效利用，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一個(gè)用戶友好的開源平臺（MetaB, https://metab-platform.github.io/），使公眾能夠輕松訪問和分析這些數(shù)據(jù)。這一平臺的推出，為血液健康和衰老過程感興趣的公眾提供了探索的窗口。

綜上所述，該研究通過構(gòu)建年輕與老年小鼠的造血系統(tǒng)代謝圖譜，為我們提供了迄今為止最為全面的跨年齡數(shù)據(jù)集，深入揭示了造血系統(tǒng)的代謝機(jī)制。研究還發(fā)現(xiàn)尿苷能夠恢復(fù)衰老造血干細(xì)胞的活性，這一重要發(fā)現(xiàn)為后續(xù)相關(guān)領(lǐng)域的研究提供了新的視角和策略。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)還構(gòu)建了開源平臺，以促進(jìn)造血系統(tǒng)代謝學(xué)的學(xué)術(shù)交流與合作。

參考文獻(xiàn)

1 Orkin, S. H. et al. Hematopoiesis: an evolving paradigm for stem cell biology. Cell 132, 631-644, doi:10.1016/j.cell.2008.01.025 (2008).

2 Li, X. et al. Mechanisms and rejuvenation strategies for aged hematopoietic stem cells. Journal of hematology & oncology 13, 31, doi:10.1186/s13045-020-00864-8 (2020).

3 de Graaf, C. A. et al. Haemopedia: An Expression Atlas of Murine Hematopoietic Cells. Stem cell reports 7, 571-582, doi:10.1016/j.stemcr.2016.07.007 (2016).

4 Choi, J. et al. Haemopedia RNA-seq: a database of gene expression during haematopoiesis in mice and humans. Nucleic acids research 47, D780-d785, doi:10.1093/nar/gky1020 (2019).

5 Wendorff, A. A. et al. Epigenetic reversal of hematopoietic stem cell aging in Phf6-knockout mice. Nature aging 2, 1008-1023, doi:10.1038/s43587-022-00304-x (2022).