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美鳳力臨床前大動物實(shí)驗(yàn)中心
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節(jié)肢動物媒介病毒（蟲媒病毒）是影響熱帶和亞熱帶地區(qū)約39億人公共衛(wèi)生的主要威脅[1]。在生態(tài)、經(jīng)濟(jì)和社會因素共同作用下，這些病毒在全球爆發(fā)的頻率和規(guī)模不斷增加。登革病毒（DENV）和黃熱病毒（YFV）數(shù)百年來一直威脅著人類健康，近年來，寨卡病毒（ZIKV）和基孔肯雅病毒（CHIKV）等新發(fā)病毒進(jìn)一步加劇了公共健康負(fù)擔(dān)。更為重要的是，大多數(shù)蟲媒病毒尚無特效療法或有效疫苗。因此，蟲媒病毒的預(yù)防和治療一直是科學(xué)研究的重點(diǎn)方向。
圖1 主要的蟲媒病毒全球分布情況[1]
免疫功能健全小鼠大多對蟲媒病毒不敏感 干擾素（IFN）是抵御病毒感染的第一道防線中的強(qiáng)效細(xì)胞因子，通過直接誘導(dǎo)可抑制病毒復(fù)制的抗病原體分子，實(shí)現(xiàn)炎癥和免疫控制。蟲媒病毒編碼特定蛋白以拮抗干擾素（IFN）反應(yīng)，從而對抗宿主免疫。高效的IFN拮抗作用對蟲媒病毒至關(guān)重要，因?yàn)檫@些病毒需要在血液中保持足夠的病毒載量（病毒血癥）以維持其病媒-宿主循環(huán)[2]。然而，這類IFN拮抗作用在小鼠中似乎不存在，因此免疫功能健全的小鼠對大多數(shù)蟲媒病毒并不敏感[3-5]。例如，登革病毒（DENV）的非結(jié)構(gòu)蛋白NS5通過靶向降解人類IFN下游轉(zhuǎn)錄激活因子STAT2來抑制Ⅰ型IFN反應(yīng)，從而在人體中實(shí)現(xiàn)復(fù)制并引起疾病，但小鼠STAT2蛋白對NS5具有抵抗性，因而無法成功感染[5-6]。因此，多種IFN信號途徑分子缺陷的免疫功能低下小鼠被用于蟲媒病毒研究。 圖2 登革熱病毒（DENV）和寨卡病毒（ZIKV）通過靶向人類STAT2來抑制Ⅰ型IFN信號傳導(dǎo)[5] 
129背景的AG129小鼠被廣泛用于蟲媒病毒和IFN通路研究 研究表明，與C57BL/6和CD-1等品系相比，129品系小鼠對部分蟲媒病毒更敏感，盡管接種后不出現(xiàn)癥狀，但可以在血液、卵巢和脾臟中檢測到病毒，更適合用于評估此類病毒的致畸效應(yīng)[7-8]。此外，129品系也是研究IFN信號傳導(dǎo)通路缺陷的常用品系，特別是在與病毒感染相關(guān)研究中，目前大多數(shù)用于蟲媒病毒研究的IFN通路相關(guān)模型都是129品系[9-10]。129品系的IFNα/β/γR KO小鼠（即AG129小鼠）作為Ⅰ型（α/β）干擾素受體（Ifnar1）和Ⅱ型（γ）干擾素受體（Ifngr1）雙基因敲除模型，對蟲媒病毒極為敏感，感染后容易產(chǎn)生與人相似的病毒血癥，被廣泛用于這些病毒的感染研究[2-3]。最近研究表明，AG129小鼠可作為研究包括DENV、ZIKV、YFV和CHIKV在內(nèi)的幾乎所有蟲媒病毒感染機(jī)制、免疫反應(yīng)、預(yù)防疫苗和潛在治療方法的綜合模型[11]。 圖3 AG129小鼠是研究蚊子向脊椎動物傳播各類蟲媒病毒的有效模型[12] 賽業(yè)生物通過將129品系背景的Ifnar1 KO (A129)小鼠（產(chǎn)品編號：I001199）和Ifngr1 KO (G129)小鼠（產(chǎn)品編號：I001200）配種，構(gòu)建了AG129小鼠模型（產(chǎn)品編號：I001125）。兩種單基因敲除小鼠體內(nèi)Ifnar1基因或Ifngr1基因表達(dá)被完全敲除，且存在輕度的免疫缺陷表型。純合AG129小鼠發(fā)育正常且可育，可用于蟲媒病毒感染機(jī)制和機(jī)體免疫反應(yīng)研究，以及預(yù)防性疫苗和潛在療法研發(fā)。以下是129品系的Ifnar1 KO (A129)小鼠和Ifngr1 KO (G129)小鼠基因表達(dá)和免疫細(xì)胞檢測數(shù)據(jù)。 
Ifnar1和Ifngr1基因表達(dá)檢測 Ifnar1 KO (A129)小鼠大腦和十二指腸中Ifnar1基因表達(dá)被完全敲除，Ifngr1 KO (G129)小鼠十二指腸、胸腺和腦組織中Ifngr1基因表達(dá)同樣被完全敲除。 圖4 Ifnar1 KO (A129)小鼠和Ifngr1 KO (G129)小鼠體內(nèi)Ifnar1和Ifngr1基因表達(dá)的RT-qPCR檢測 
淋系細(xì)胞亞型比例檢測 與野生型小鼠相比，Ifnar1 KO (A129)小鼠和Ifngr1 KO (G129)小鼠均表現(xiàn)為外周血T細(xì)胞比例升高，而B細(xì)胞和NK細(xì)胞比例降低的表型。 圖5 Ifnar1 KO (A129)小鼠和Ifngr1 KO (G129)小鼠外周血中T/B/NK細(xì)胞流式細(xì)胞術(shù)檢測 
髓系細(xì)胞亞型比例檢測 與野生型小鼠相比，Ifnar1 KO (A129)小鼠和Ifngr1 KO (G129)小鼠的外周血全髓系細(xì)胞（CD11b+）比例均略有降低，粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞比例無顯著性差異。 圖5 Ifnar1 KO (A129)小鼠和Ifngr1 KO (G129)小鼠外周血中各髓系細(xì)胞亞型流式細(xì)胞術(shù)檢測 
總 結(jié) 賽業(yè)生物通過將129品系背景的Ifnar1 KO (A129)小鼠（產(chǎn)品編號：I001199）和Ifngr1 KO (G129)小鼠（產(chǎn)品編號：I001200）配種，構(gòu)建了AG129小鼠模型（產(chǎn)品編號：I001125）。純合AG129小鼠可用于蟲媒病毒感染機(jī)制和機(jī)體免疫反應(yīng)研究，以及預(yù)防性疫苗和潛在療法研發(fā)。 此外，賽業(yè)生物還提供多種免疫缺陷品系和人源化模型，以滿足研發(fā)人員在病毒感染和免疫相關(guān)研究領(lǐng)域的實(shí)驗(yàn)需求。 免疫缺陷疾病模型推薦
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