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在以往研究中有許多神經元被證明與此類疾病的發生發展有關，比如神經內分泌細胞表達的主要生殖激素——促性腺激素釋放激素（GnRH），它可以遷移或投射到與智力功能有關的大腦部位，當GnRH的表達不足時，嗅覺缺陷、早衰和類似阿爾茨海默病（AD）的神經退行性病理學現象就會出現，由于年齡或疾病導致的GnRH不足可能是隨著時間推移導致多種類型認知衰退的普遍機制，值得注意的是，相當比例的男性COVID-19患者也表現出持續低睪丸激素水平，類似于GnRH產生缺失或異常，而SARS-CoV-2已被證明可以侵入大腦。 

綜合考慮這些發現，在這類患者中，GnRH系統可能被感染或功能異常，導致出現在“長期COVID”或COVID后綜合癥患者中觀察到的加速衰老和認知功能缺陷。然而，GnRH神經元在COVID-19患者中受到何種方式和多長時間的影響目前仍不夠清楚。 

2023年9月12日，國際期刊《柳葉刀》子刊EBio Medicine發表了一篇題為Long-COVID cognitive impairments and reproductive hormone deficits in men may stem from GnRH neuronal death的研究論文，該項研究證明了促性腺激素釋放激素（GnRH）喪失與病理性老化期間認知功能缺陷之間的因果關系。

研究團隊首先測量了在COVID-19患者中HPG軸（下丘腦-垂體-性腺軸）的功能，HPG軸在正常情況下工作時，性腺激素的反饋會影響GnRH和促性腺激素的釋放，結果顯示許多患者顯示出HPG軸的功能受損，這可能與COVID-19感染有關。

圖一：男性患者血清睪酮和促性腺激素(LH和FSH)濃度

由于GnRH是一種控制生殖過程的激素，而它的產生和釋放受到大腦中特定細胞的調控。在一些COVID-19患者中，病毒可能會侵入大腦，并導致這些細胞受損，從而影響了性激素的產生和釋放，導致性功能問題。這些細胞通常位于大腦中的特定區域，它們通過血管系統將GnRH激素輸送到垂體腺，以控制生殖系統的工作。然而，這些細胞不是在大腦中形成的，而是在嗅覺系統中產生，然后在胚胎發育期間遷移到大腦中。因此，在某些COVID-19患者中，病毒可能通過嗅覺途徑或血液途徑進入這些細胞，導致它們受損。 

新冠病毒進入細胞需要兩個關鍵因素：ACE2和TMPRSS2。ACE2是一種能夠與病毒S蛋白結合的蛋白質，而TMPRSS2則幫助S蛋白與ACE2結合。當這兩個因素合作時，病毒就能夠進入細胞并開始復制。為了驗證SARS-CoV-2進入人體細胞的方式，作者分析了感染COVID-19的患者大腦組織，特別是垂體門腦核中的組織。 

他們使用免疫熒光標記技術觀察了病毒蛋白質、ACE2和TMPRSS2等細胞因子的存在，結果顯示這些因子在感染患者的大腦細胞中大量存在，表明病毒成功進入并復制。進一步的，作者還分析了感染COVID-19患者的嗅覺系統，尤其是與嗅覺有關的細胞。結果顯示病毒蛋白質、ACE2和TMPRSS2存在于嗅覺神經層（ONL）中，這是嗅覺感受神經元的入口處。此外，病毒的dsRNA也存在于患者的嗅覺系統細胞中，而在對照組中不存在。這些結果暗示了病毒可能通過嗅覺系統進入細胞，結果如圖二所示。

圖二：COVID-19患者和未感染對照中下丘腦中病毒轉錄物和蛋白、ACE2和TMPRSS2的表達

既然SARS-CoV-2成功感染了大腦細胞，特別是與控制生殖激素的細胞相關的部分，那么GnRH神經元是否受到SARS-CoV-2感染以及感染是否導致它們的損傷或死亡呢？

圖三：在COVID-19患者中，SARS-CoV-2會感染GnRH神經元并導致其死亡。

通過分析感染患者的大腦組織，特別是GnRH神經元。研究團隊發現，在所有研究的患者大腦中，大約三分之一的GnRH神經元顯示出異常的形態，表明它們可能處于不健康或死亡狀態。一些GnRH神經元還表現出 cleaved caspase-3，這是大腦中其他受感染細胞的凋亡標記物，這些現象在所有感染的患者大腦中都存在。此外，實驗還使用RT-PCR分析了四個COVID-19患者大腦中的GnRH轉錄物，結果顯示與五個對照組大腦相比，GnRH轉錄物幾乎完全消失，總之，這些實驗結果暗示SARS-CoV-2感染可能會對GnRH神經元產生負面影響，這可能對生殖和激素系統產生重要影響。 

綜上所述，這項研究探討了SARS-CoV-2感染對GnRH神經元的潛在影響，這些神經元在調控生殖和大腦功能中起著重要的作用。一些新冠患者在感染后仍然經歷持續的低睪丸激素水平，這可能與GnRH神經元的功能受損有關。這為解釋"長期新冠"患者出現的一系列癥狀，包括認知問題、疲勞和嗅覺問題，提供了新的線索。 

研究同時也揭示了GnRH神經元與認知和代謝功能之間的潛在關聯。這對于理解認知衰退和代謝疾病（如糖尿病）的機制以及它們如何與生殖功能相互作用具有重要意義。基于這項研究，進一步研究GnRH神經元與認知和代謝功能之間的關聯，以揭示它們之間的詳細機制，并開發潛在的治療方法，可能有助于應對認知衰退和代謝疾病。