體細(xì)胞拷貝數(shù)增加在多種癌癥類(lèi)型中普遍存在,然而其在致癌發(fā)生過(guò)程中所發(fā)揮的作用目前研究人員尚未充分評(píng)估過(guò),這部分是由于復(fù)制增益會(huì)跨越較大的染色體區(qū)域,從而就會(huì)模糊因果位點(diǎn)。近日,一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cell Reports上題為“Functional screening of amplification outlier oncogenes in organoid models of early tumorigenesis”的研究報(bào)告中,來(lái)自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了一種新方法來(lái)篩選引起多種不同類(lèi)型癌癥生長(zhǎng)的基因,并識(shí)別出了在口腔癌和食管鱗狀癌中非常有希望的潛在靶點(diǎn)。
文章中,研究人員利用稱(chēng)之為類(lèi)器官的三維器官組織模型,從癌癥基因組圖譜中識(shí)別并測(cè)試潛在的基因靶點(diǎn)。研究者Ameen Salahudeen博士解釋道,癌癥基因組圖譜中有大量的數(shù)據(jù),這一領(lǐng)域目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了能延長(zhǎng)患者壽命的精準(zhǔn)藥物,但這些數(shù)據(jù)中僅有一小部分能告訴我們癌癥是如何生長(zhǎng)的以及是否其能作為新型藥物靶點(diǎn);我們需要一種可擴(kuò)展的功能性方法來(lái)從驅(qū)動(dòng)癌癥生長(zhǎng)的原因以及是否其能被靶向作用方面對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)一步深入分析。

利用在培養(yǎng)皿中培育的類(lèi)器官或能識(shí)別出驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)的特殊基因。
圖片來(lái)源:Cell Reports (2023). DOI:10.1016/j.celrep.2023.113355
為了能闡明引起腫瘤生長(zhǎng)的基因,研究人員決定重點(diǎn)關(guān)注能展示兩種情況的基因組區(qū)域,即具有相同基因異常高拷貝的基因組區(qū)域,這在許多癌癥類(lèi)型中都非常常見(jiàn);以及具有較高RNA表達(dá)水平的基因組區(qū)域,這或許表明這些基因參與到了腫瘤的生長(zhǎng)過(guò)程中,為此研究人員利用了其所開(kāi)發(fā)的新型算法來(lái)進(jìn)一步研究。隨后研究人員在基因組中確定了6種不同癌癥類(lèi)型的潛在區(qū)域,包括食管癌、口腔癌、結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌和肺癌;下一步他們?yōu)檫@6個(gè)器官構(gòu)建了特定的腫瘤類(lèi)器官,并在類(lèi)器官中測(cè)試了其候選基因來(lái)觀察哪些基因與生長(zhǎng)中的腫瘤有關(guān)。
研究人員進(jìn)一步解釋道,在這一步驟中使用類(lèi)器官是對(duì)此前標(biāo)準(zhǔn)方法的改進(jìn),通常在細(xì)胞癌癥研究領(lǐng)域所使用的永生化細(xì)胞系在實(shí)驗(yàn)室生長(zhǎng)很多年后往往會(huì)發(fā)生許多額外的突變,這或許就會(huì)讓事情變得更加糟糕混亂,在小鼠機(jī)體中測(cè)試的多種潛在基因是不可擴(kuò)展的,而且測(cè)試往往還會(huì)花費(fèi)數(shù)年時(shí)間。隨后研究人員利用這些基因的慢病毒文庫(kù)來(lái)篩選類(lèi)器官,類(lèi)器官在口腔和食道鱗狀癌中能展現(xiàn)出尤為有趣的研究結(jié)果,這兩種癌癥中很少有能利用藥物靶向作用的驅(qū)動(dòng)基因;此外,研究人員還測(cè)試了一種名為FGFR抑制劑的臨床可用小分子在食管類(lèi)器官中的作用效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能明顯縮小腫瘤的尺寸。
研究者Salahudeen說(shuō)道,F(xiàn)GFR3在近一半的食管鱗狀癌中都會(huì)發(fā)生擴(kuò)增,且其能與FGFR相互作用,因此這或許就能讓近一半的食管癌患者獲益。下一步研究人員將會(huì)在食管鱗狀癌患者中調(diào)查現(xiàn)在在臨床中使用的FGFR抑制劑在新的適應(yīng)癥中的使用效果,并繼續(xù)研究研究人員所發(fā)現(xiàn)的其它潛在的基因。綜上,本文研究中,研究人員建立了基于類(lèi)器官的候選基因組驅(qū)動(dòng)子的背景篩選策略,其或能在早期腫瘤發(fā)生過(guò)程中進(jìn)行一定的功能評(píng)估。
原始出處:
Ameen A. Salahudeen,Jose A. Seoane,Kanako Yuki, et al. Functional screening of amplification outlier oncogenes in organoid models of early tumorigenesis, Cell Reports (2023). DOI:10.1016/j.celrep.2023.113355