大动物实验-动物试验中心-临床前研究「江苏美凤力医疗科技有限公司」

通常情況下，性染色體為 XY 的小鼠發育睪丸，染色體為 XX 的小鼠發育卵巢。早期性腺是成為卵巢還是睪丸取決于細胞發育為作為睪丸支持細胞的塞托利細胞（Sertoli cell），還是發育為作為卵巢支持細胞的顆粒前細胞（pregranulosa cell）。這一決定來自一組基因的活性協調，比如 Y 染色體上的 Sry 基因，該基因有很短的時間窗口來推動睪丸的發育。如果不這樣做，性腺就會默認成為卵巢。
在一項新的研究中，來自法國蔚藍海岸大學、英國弗朗西斯-克里克研究所和瑞士日內瓦大學等研究機構的研究人員研究了一個稱為Wt1的基因在小鼠性發育中的作用。為此，他們培育出了Wt1基因發生改變的小鼠，以了解該基因的作用。他們發現，WT1蛋白的一種形式（-KTS）對性腺的形成至關重要，因為如果缺乏這種蛋白，XY和XX小鼠的塞托利細胞和顆粒前細胞都無法形成。相關研究結果發表在2023年11月3日的Science期刊上，論文標題為“The -KTS splice variant of WT1 is essential for ovarian determination in mice”。

隨后，這些作者研究了Wt1發生突變的小鼠，這些小鼠只制造-KTS形式的WT1蛋白。在這種情況下，他們發現它們產生了兩倍的-KTS來彌補其他形式的WT1蛋白的缺乏。
較高的-KTS含量減少了XY性腺中Sry的表達，增加了參與卵巢發育的基因的表達。這使得SRY 的產生從未達到觸發發睪丸發育所需的水平。這意味著XY小鼠在存在過多-KTS的情況下發育雌性性腺，這表明無論性染色體是 XX 還是 XY，-KTS形式的WT1是雌性性腺發育的早期觸發因素。
在人類中，WT1 的突變可導致弗雷澤綜合征（Frasier Syndrome），該疾病造成腎功能和性腺發育受損。它對 XX 和 XY 染色體的人都有影響，但最明顯的是會導致 XY 染色體的人出現卵巢，盡管這些卵巢會在出生前退化。
論文共同作者、弗朗西斯-克里克研究所干細胞生物學與發育遺傳學實驗室負責人Robin Lovell-Badge說，“我們對Wt1及其變體的了解由來已久，但-KTS形式的真正作用直到現在才被人們發現。這一發現將有助于我們理解性腺發育的早期階段，因為在這一階段，僅有幾個細胞會做出關鍵性的決定，而這些決定不僅會影響性腺的命運，還會影響身體其他部位的性別。”
論文通訊作者、蔚藍海岸大學瓦爾羅斯生物研究所小組組長Marie-Christine Chaboissier說，“九十年代初，當睪丸決定基因Sry被確定后，人們希望參與選擇制造睪丸或卵巢的其他主要角色能夠迅速出現。但是，盡管許多其他必要的基因已經逐步出現，但是直到現在，在五個歐洲團隊的共同努力下，才找到了一個與Sry相當的卵巢主決定基因。也許有點諷刺的是，這個尋找已久的因子是 Wt1 基因的一種變體，而 Wt1 基因也是在同一時期被描述出來的，然而，由于該基因和系統的復雜性，我們需要現代分子遺傳學工具來獲得這方面的證據。”

-KTS是卵巢支持細胞性別分化所必需的。圖片來自Science, 2023, doi:10.1126/science.add8831。

論文第一作者、蔚藍海岸大學Chaboissier 實驗室資深科學家Elodie Gregoire說，“由于 WT1 的 -KTS 變體如此早地發揮作用，因此它代表了一個理想的切入點來破譯參與卵巢發育啟動的調控基因網絡，這反過來可能有助于確定自發性或不明原因性發育障礙的分子和遺傳基礎。”
       除了完成性別決定的重要拼圖外，這一發現還將幫助科學家們了解WT1在其他系統中的作用，如腎臟發育和一種稱為維爾姆斯腫瘤（Wilms tumor）的腎瘤。它還可能為更廣泛的細胞命運決定機制提供線索。