藥源性心臟毒性臨床表現以心前區不適、心肌缺血、心律失常、心臟收縮/舒張功能異常為主，嚴重者可導致心力衰竭、心源性休克、猝死等，是藥物使用后引發的嚴重不良反應之一，也是藥物在開發過程中重點關注的安全問題。常見引起心臟毒性的藥物主要有抗腫瘤類藥物、抗生素類藥物，某些中藥單體成分也會對心臟造成一定的損傷。近年來，針對藥源性心臟毒性的防治與心臟保護機制研究受到臨床廣泛關注，特別是中醫藥在該領域展現出巨大潛力，但其作用特點、機制較多情形下尚不明確。因此，建立合適的研究模型，為進一步篩選誘發或防治心臟毒性成分，明確作用機制，具有不可替代的作用。
藥源性心臟毒性是新藥研發、臨床用藥過程中都值得關注的風險問題，特別是近年來對中藥誘發或防治心臟毒性的關注度愈發提升，探索藥物性心臟毒性實驗動物模型的建立方法、評價指標就顯得尤為重要。對藥源性心臟毒性的動物模型、造模劑、毒性機制等進行熱點探討，探索同源性強、可重復性高、穩定性好的“三性”模型，旨在為中藥防治藥源性心臟毒性研究提供參考。
藥源性心臟毒性動物模型造模劑的選擇
藥源性心臟毒性研究的造模劑以蒽環類抗腫瘤藥、烏頭堿、布比卡因等藥物應用較為廣泛。造模劑的選擇與藥源性心臟毒性的表現直接相關。
蒽環類抗腫瘤藥
蒽環類抗腫瘤藥物心臟毒性已經明確，如柔紅霉素、阿霉素（多柔比星）等在治療卵巢癌、胃腸癌和乳腺癌等實體瘤的同時，會導致嚴重的心臟損傷，成為腫瘤長期生存者的第二大死因。蒽環類抗腫瘤藥物是目前實驗室研究最主要的心臟毒性造模劑。有研究者通過大鼠、小鼠腹腔注射、兔耳緣靜脈注射阿霉素等進行模型建立。
烏頭堿
烏頭堿是雙酯型二萜類生物堿，既是烏頭屬植物的主要活性成分，又是誘發心臟毒性反應的主要成分。烏頭堿具有抗炎、抗腫瘤、局部麻醉等作用。心臟毒性反應常見的表現是頻發室性早搏，還能進一步形成二聯律及陣發性或者扭轉性室速等嚴重的心律失常。烏頭堿常用于構建心律失常的模型，可為闡明烏頭堿致心律失常的機制及烏頭屬植物臨床應用的安全性研究提供依據。其常采用靜脈注射和灌胃等方式給藥。
布比卡因
布比卡因是常用的長效酰胺類局部麻醉藥，具有較強的麻醉效應、較長的作用時間，常采用股靜脈泵入布比卡因。因其能抑制心肌電傳導，心臟折返而致心律失常，也常被作為藥源性心臟毒性的造模劑。
藥源性心臟毒性模型動物的選擇
藥源性心臟毒性模型動物較為成熟的有大鼠、小鼠、兔、豬、犬、斑馬魚等，考慮到與人類的近源性、飼養周期、成本，藥源性心臟毒性研究的動物模型以哺乳動物鼠最為常用，斑馬魚也逐漸被應用于心臟毒性的研究。為提升藥源性心臟毒性發現速率，部分心臟立體細胞培養、心臟類器官模型也已經應用于心臟毒性評價研究中。
大鼠/小鼠
以大鼠、小鼠為代表的嚙齒類哺乳動物建立的藥源性心臟毒性模型，可重復性高，操作簡單，成本低，且藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄過程與人早期的藥源性心臟毒性反應相似，其廣泛應用于藥物心臟毒性臨床前評價。主要以心率、心排血量、每搏量、血流動力學等心功能指標進行檢測，反映藥物對心臟早期的毒性反應。也可通過心肌背向散射積分技術、小動物超聲儀器進行心臟超聲檢查，檢測射血分數、左室縮短分數、左室壓最大上升速率以及心臟構型及血流的變化，評價藥物對心臟的毒性作用。
斑馬魚
蒽環類藥物誘導斑馬魚模型的心臟毒性與哺乳動物模型具有相似性，加之發育快、繁殖力強，易于飼養、價格便宜，且胚胎和幼體呈透明狀便于觀察，其對藥物誘導的心臟毒性篩選和評價具有很大的應用價值。斑馬魚心臟毒性模型的評估常通過顯微鏡和熒光倒置顯微鏡來進觀察斑馬魚胚胎的整體狀態、心臟的形態結構、心臟的收縮與舒張功能以及心包水腫等關鍵指標。已有研究表明黃芪中黃芪甲苷IV能拮抗烏頭堿所致的斑馬魚心律失常，改善斑馬魚心臟結構損傷。
Source: 中國藥物警戒. 2024, 21 (07)，藥源性心臟毒性模型的構建與評價進展，DOI: 10.19803/j.1672-8629.20240345
美鳳力借多年的大動物經驗，堅持以“務實求真”為宗旨，累計為4000多家客戶提供品質大動物臨床前服務，得到了客戶的一致好評。如果您有動物試驗、臨床培訓、組織病理、大動物試驗、臨床試驗、產品注冊科研課題等...
請立即點擊咨詢我們或撥打咨詢熱線： 17312606166 ，我們會詳細為你一一解答你心中的疑難。 添加好友
17312606166